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ENTREVISTA. CRISPR-Caso 9: ¿Estamos preparados para una sociedad de edición genética?
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Descubierta en 2013, la nueva y revolucionaria técnica de edición de genes CRISPR-Cas9 ha sido muy discutida.
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¿Es una solución milagrosa para tratar las enfermedades genéticas? ¿Una nueva forma, más rápida y sencilla, de hacer OGMs? ¿O una poderosa herramienta para aumentar el número de seres humanos y crear una nueva y más resistente especie humana? Con el escándalo de los bebés diseñadores de la CRISPR en noviembre, la comunidad científica está debatiendo la posibilidad de establecer normas y reglamentos éticos a nivel internacional. Hablamos con Richard Sherwood, profesor asistente de medicina en el Brigham and Women's Hospital de la Facultad de Medicina de Harvard (Boston), sobre los beneficios y desventajas de esta tecnología. Creó InDelphi, un algoritmo que puede predecir los resultados de la reparación de CRISPR.
ME e-mag: ¿Puede explicar rápidamente cómo funciona CRISPR-Cas9?
R. Sherwood: CRISPR-Cas9 es un sistema inmunológico bacteriano contra los virus. Las bacterias han desarrollado una forma de reconocer secuencias específicas de ADN y luego utilizar la enzima Cas9, que es un par de tijeras moleculares, para cortar esa secuencia de ADN que básicamente matará al virus. Lo que los investigadores han sido capaces de hacer durante más de 20 años de investigación es secuestrar ese sistema para que ahora, simplemente guiando la enzima Cas9 a cualquier secuencia de ADN de su elección en una célula humana, pueda conseguir que la enzima Cas9 corte esa secuencia. Entonces lo que sucede es que la célula humana, a diferencia del virus, no sólo muere, sino que encuentra una manera de reparar ese corte. Esa reparación a menudo causa una mutación.
Es el corazón del campo CRISPR Cas9: causar mutaciones en el ADN"
Ese es realmente el corazón del campo CRISPR Cas9: causar mutaciones en el ADN. Desde el punto de vista de la investigación, es increíblemente útil porque muchas enfermedades genéticas hereditarias, así como el cáncer, en realidad son causadas por mutaciones en el ADN. Antes de la CRISPR-Cas9, era bastante difícil inducir esas mutaciones o recrear esas mutaciones, por lo que era muy difícil estudiar las enfermedades genéticas. Con CRISPR-Cas9 hizo ese proceso más fácil y rápido.
ME e-mag: ¿La CRISPR-Cas9 ya está siendo utilizada en humanos?
R. Sherwood: Hay mucha emoción en este momento porque hay muchas enfermedades genéticas y CRISPR es una técnica para remediar estas enfermedades. Pero las aplicaciones clínicas tardarán más tiempo. Actualmente hay ensayos clínicos para usar CRISPR-Cas9 en terapias, pero aún no hay usos aprobados. Probablemente ocurrirá en los próximos cinco años. La capacidad de utilizar esta tecnología en células humanas se descubrió hace sólo seis años. Así que no ha sido suficiente para que se desarrollen las primeras terapias.
Los bebés "diseñadores" de CRISPR
ME e-mag: Pero en noviembre un científico chino conmocionó al mundo al anunciar que había creado los primeros bebés genéticamente editados con CRISPR...
R. Sherwood: Eso se llama edición de genes en la línea germinal. Todos los ensayos clínicos que se están llevando a cabo en la actualidad están haciendo lo que se denomina edición de genes somáticos, en los que se toma a un paciente adulto y se intenta editar los genes que podrían ser portadores de una enfermedad genética. Este investigador en China afirmó que en realidad editó los genes de un óvulo fertilizado e hizo bebés (hermanas gemelas) a partir de eso.
Es bien sabido que hay una serie de limitaciones potenciales de CRISPR que pueden causar lo que llamamos "efectos fuera de objetivo", donde básicamente además de romper lo que se quiere romper, puede romper algo más en el genoma
Fue condenado universalmente por la comunidad científica porque, aunque se trata de un campo de investigación prometedor, los beneficios y los inconvenientes no se han estudiado lo suficiente como para saber que esto podría ser algo seguro para hacer a un bebé. Es bien sabido que hay una serie de limitaciones potenciales de CRISPR que pueden causar lo que llamamos "efectos fuera de objetivo", donde básicamente además de romper lo que se quiere romper, puede romper algo más en el genoma. Incluso si eso sucede a un ritmo muy bajo, una cosa es que lo hagas con un paciente adulto y posiblemente tengas que lidiar con las consecuencias, y otra cosa es que lo hagas con un bebé. En este momento no hay leyes, pero la mayoría de la comunidad ha decidido ampliamente que esta no es una aplicación apropiada.
La otra razón por la que no hay mucho entusiasmo por usarla en la línea germinal es porque tenemos mejores técnicas. Si usted sabe que una enfermedad genética es hereditaria, existen técnicas como la selección de embriones en las que puede seleccionar embriones que usted sabe que no tienen ese gen de la enfermedad. Así que hasta que la investigación siga avanzando, no hay razón para que CRISPR sea un mejor enfoque.
CRISPR e Inteligencia Artificial
ME e-mag: ¿Podría contarnos más sobre InDelphi?
R. Sherwood: La motivación de lo que hicimos es que la mayoría de la gente ha estado usando CRISPR para romper genes. A menudo utilizo esta analogía: si tienes un martillo, la forma más fácil de usarlo es simplemente romper algo, pero también puedes usarlo para cincelar y hacer una escultura si lo usas de la manera correcta. Eso es lo que estábamos viendo: ¿podemos usar Cas9 de una manera más refinada para saber lo que estamos haciendo y, en algunos casos, ser capaces de arreglar genes rotos?
El proceso real que estamos viendo es sobre lo que sucede en una célula después de que el ADN de esa célula ha sido cortado con CRISPR. Descubrimos que cuando una célula ha sido cortada, la reparación no es al azar; hay maneras muy específicas en que la célula repara los cortes de CRISPR. Así que fuimos capaces de utilizar la máquina de aprender a tener un programa de computadora que puede predecir cómo sucede esto. Así que ahora lo que podemos hacer, y eso no ha sido posible antes, es que cuando la CRISPR es dirigida a un sitio en el genoma podemos predecir qué tipo de mutaciones serán causadas.
Nuestro algoritmo fue capaz de encontrar patrones y una de las cosas realmente sorprendentes que surgieron de esto fue que hay ciertos lugares en el genoma donde cuando CRISPR corta, la célula básicamente tiene una forma dominante de reparar esa ruptura"
ME e-mag: ¿Cómo lo sabe la máquina? ¿Cómo se entrena?
R. Sherwood: Hacemos esto generando muchos y muchos datos. Desarrollamos un enfoque en el que pudimos dirigir la CRISPR a miles de sitios diferentes en el genoma y monitorear qué tipo de mutaciones puede causar. Ese fue un rico conjunto de datos que incluía cientos de millones de mutaciones reales de ADN. Usando ese gran conjunto de datos sin precedentes sobre los tipos de mutaciones causadas por CRISPR, entonces pudimos entrenar el algoritmo para buscar patrones. Fue capaz de encontrar patrones y una de las cosas realmente sorprendentes que surgieron de esto fue que hay ciertos lugares en el genoma donde cuando CRISPR corta, la célula básicamente tiene una forma dominante de reparar esa ruptura.
Es como si rompieras un pedazo de vidrio, esperas que se rompa en múltiples pedazos y no puedes predecir qué tipo de pedazos obtienes. Lo que estábamos mostrando es que si rompes un trozo de vidrio (en un lugar específico), siempre se romperá de una manera en particular.
ME e-mag: ¿Cómo puede estar seguro de que las predicciones de la máquina son correctas?
R. Sherwood: En el campo del aprendizaje con máquinas, hay formas bastante estándar de probar la precisión. Generalmente usted entrena su programa en el 80 o 90% de sus datos y luego usa el 10 o 20% restante para probar qué tan bien lo hace el algoritmo. Nuestro algoritmo fue extremadamente preciso para predecir los eventos de reparación. Desde entonces hemos hecho otro conjunto de miles de sitios rotos en el genoma y hemos descubierto que el algoritmo era igualmente preciso para predecir lo que ocurría en esos sitios.
Sólo hicimos esto en las celdas de un plato. Antes de que pensemos en utilizarlo terapéuticamente en pacientes, queremos probarlo en modelos animales y, eventualmente, en entornos más relevantes desde el punto de vista clínico.
ME e-mag: ¿Por qué eres tan reacio a probarlo en pacientes? ¿Cuáles podrían ser los riesgos para ellos?
R. Sherwood: Queremos ser muy cuidadosos porque el principal peligro es causar mutaciones involuntarias. Básicamente tienes un par de tijeras que van al genoma y usando tu ARN guía específico puedes dirigir este par de tijeras para cortar un lugar en particular en el genoma. Pero de vez en cuando comete un error y corta en un lugar diferente del genoma.
Queremos ser muy cuidadosos porque el principal peligro es causar mutaciones involuntarias"
Digamos que quieres usar nuestra técnica para corregir un gen en el hígado de un paciente. Hay más de mil millones de células hepáticas, así que tratamos de corregir el gen en mil millones de células hepáticas. La tasa fuera de objetivo de la CRISPR se sitúa en torno al 1%. Eso todavía significa que hay diez millones de células que van a recibir algún tipo de mutaciones no deseadas, así que ese es un número muy grande. Es por eso que cuando se trabaja para tratar de corregir genes en un número tan grande de células, la barra de la precisión que se necesita es mucho más alta que lo que hemos estado haciendo actualmente en términos de investigación de enfermedades genéticas en las células de un plato. Realmente no sabemos qué tipo de daño podemos causar, por eso necesitamos investigar mucho más antes de usarlo en los pacientes.
CRISPR y Cáncer
ME e-mag: ¿Es CRISPR la terapia milagrosa del futuro?
R. Sherwood: Creo que hay una diferencia entre entender y tratar las enfermedades. Desde una perspectiva de comprensión, CRISPR realmente ha cambiado el campo de la genética y no creo que sea demasiado decir que es una revolución. Un uso importante de CRISPR es en la investigación genética. Anteriormente era muy difícil entender las enfermedades genéticas, mientras que la CRISPR lo ha hecho mucho más fácil. En realidad, se puede crear la mutación exacta que un paciente tiene ya sea con una enfermedad genética o con cáncer. Al hacer eso, usted puede entender mucho mejor, por ejemplo, las diferencias en las células cancerosas de un paciente en comparación con las células no cancerosas.
Para el tratamiento de enfermedades, no existe un solo tratamiento CRISPR que esté actualmente aprobado en los Estados Unidos o en Europa. Creo que, para saber si realmente es una revolución en el tratamiento de los pacientes, todavía tenemos que esperar y ver.
Los cánceres son un problema muy difícil porque para cuando uno tiene cáncer tiende a tener mil millones, a veces incluso un billón de células cancerosas en el cuerpo. Y las células cancerosas son muy buenas escondiéndose en el cuerpo"
ME e-mag: ¿Será capaz de curar el cáncer algún día?
R. Sherwood: Ciertamente hay enfermedades genéticas que podrían ser tratadas con CRISPR, pero creo que sería muy difícil usar CRISPR para tratar el cáncer. Los cánceres son un problema muy difícil porque para cuando uno tiene cáncer tiende a tener mil millones, a veces incluso un billón de células cancerosas en el cuerpo. Y las células cancerosas son muy buenas para esconderse en el cuerpo, así que incluso si encontráramos una manera de usar CRISPR para matar las células cancerosas, el desafío estaría en entregar CRISPR a cada célula cancerosa. Pasará mucho tiempo antes de que tratemos el cáncer con CRISPR.
Aumentando lo Humano
ME e-mag: ¿Qué hay acerca del uso de CRISPR en personas sanas? El biohacker Josiah Zayner finge que ha estado usando CRISPR en su propio ADN. ¿Qué opinas tú?
R. Sherwood: En este momento, mi suposición es que las personas que afirman que están usando CRISPR fuera del sistema médico no están haciendo nada útil. En el campo médico tenemos una forma muy bien probada de determinar si algo es útil para los pacientes, que se llama ensayos clínicos. No creería mucho las cosas fuera de los ensayos clínicos.
ME e-mag: ¿Quién puede utilizar la tecnología CRISPR? ¿Es fácil?
R. Sherwood: Sí, y esa es una de las razones por las que la CRISPR es tan revolucionaria: para los científicos es extremadamente fácil de usar. Es realmente mejor hacerlo en un laboratorio porque tienes que introducir tanto la enzima Cas9 como el ARN guía en tu célula. Hay herramientas muy bien distribuidas que lo hacen muy fácil de hacer en el laboratorio. Esto funciona en todos los tipos de animales y plantas. Fuera de un laboratorio, no sé qué tipo de personas están tratando de hacer algunos experimentos, pero ciertamente CRISPR es accesible para cualquier científico. Usted puede comprar todas las herramientas que necesita, incluyendo la proteína Cas9 en sí, que alguien más ha purificado, a compañías médicas.
ME e-mag: ¿Qué hay de la perspectiva transhumanista de usar CRISPR para crear humanos aumentados?
R. Sherwood: A largo plazo, sí, creo que podría utilizarse para aumentar el número de seres humanos porque es una tecnología que puede cambiar los genes. Pero lo hemos estado usando durante muy poco tiempo, y como dije, también hemos visto que puede tener consecuencias no deseadas. Todavía estamos en etapas tan tempranas de investigación que la idea de usarla para algo que no está corrigiendo una enfermedad genética es para mí muy prematura porque no entendemos los efectos a largo plazo. Incluso en ratones o animales realmente no entendemos lo que puede pasar años después de recibir la terapia CRISPR.
A largo plazo, sí, creo que podría usarse para aumentar el número de humanos porque es una tecnología que puede cambiar los genes"
Hay un par de ejemplos de casos en los que la gente ha empezado a pensar en cómo podríamos usar la CRISPR en pacientes sanos para prevenir enfermedades. Hay un caso que se hizo en estudios en animales donde se sabe que los pacientes que tienen un gen PCSK9 roto tienen un colesterol mucho más bajo. Así que son menos propensos a tener ataques al corazón. En realidad, ya hay un medicamento en el mercado que absorbe la proteína PCSK9 de la sangre y reduce el colesterol de la gente. Ese ya es un medicamento clínicamente aprobado, pero los científicos ahora están empezando a pensar en lugar de tratar de deshacerse de la proteína PCSK9, ¿qué tal si se rompe el gen PCSK9 y entonces nunca más se producirá la proteína PCSK9? La investigación en ratones ha demostrado que estos ratones tienen niveles más bajos de colesterol y son menos propensos a sufrir de enfermedades cardíacas.
Lo interesante aquí es que no se trata de tomar ratones con una enfermedad genética; se trata de tomar ratones sanos normales y reducir sus riesgos de contraer enfermedades cardíacas. En los humanos, alrededor del 30% de todas las personas mueren de enfermedades cardíacas. Así que si pudiéramos encontrar maneras de tomar a personas sanas y hacerlas menos propensas a tener un ataque cardíaco, eso sería algo muy importante". Pero aún puede haber otras consecuencias o efectos secundarios que no conocemos en este momento.
Reglamento Ético
ME e-mag: ¿Necesitamos crear leyes éticas internacionales para evitar otros bebés de CRISPR?
R. Sherwood: Sin duda, se está convirtiendo en un tema más importante. El científico chino que afirmó haber hecho a los bebés de la CRISPR lo anunció en la Cumbre Internacional sobre la edición del Genoma Humano. Era una reunión que se suponía que iba a hablar sobre la ética y las implicaciones de la terapia de edición genética CRISPR. En esa misma conferencia, hubo científicos que se reunieron y hablaron más seriamente sobre qué tipo de normas y reglamentos deberían establecerse para guiar a la comunidad científica.
Pero creo que en este momento no hay reglas internacionalmente vinculantes sobre lo que se puede y no se puede hacer, ciertamente aquí en los Estados Unidos. Si queremos investigar sobre los pacientes, tenemos que pasar por un comité de ética local que determinará qué tipo de investigación está bien. La gente ha hablado de instituir una moratoria o una prohibición sobre la edición de genes de línea germinal (usando CRISPR en óvulos fertilizados) aunque por lo que yo sé, en realidad no existe ninguna prohibición legal en ningún país. Todo depende de los comités de ética locales. Para mí, mientras trabajo en un hospital, tengo que obedecer a estos grupos de ética. Sin embargo, para las personas que pueden hacer algún tipo de investigación fuera de un hospital o institución académica, en este momento no hay reglas legales que lo impidan.
Creo que el enfoque correcto es conseguir que tanta gente conozca este tema como la tecnología sigue evolucionando. No son sólo los científicos, los médicos o los políticos los que deben tener voz y voto. Si fuera lo suficientemente seguro, ¿querríamos usarlo como sociedad?"
Hay diferentes opiniones sobre si debería haberlas. En mi opinión, el problema con el desarrollo de leyes es que las leyes tienden a durar por largos períodos de tiempo y a veces no se mantienen al día con la velocidad con la que se mueve la ciencia. Aunque esta investigación parece increíblemente poco ética ahora, no sabemos lo que sucederá en diez años y es muy difícil derogar una ley. Por lo tanto, creo que el enfoque correcto es celebrar reuniones de científicos, médicos, ciudadanos preocupados, conseguir que tanta gente conozca este tema como la tecnología sigue evolucionando. No son sólo los científicos, los médicos o los políticos los que deben tener voz y voto. Si fuera lo suficientemente seguro, ¿querríamos usarlo como sociedad?
ME e-mag: ¿Crees que con CRISPR crearemos una nueva especie humana?
R. Sherwood: A corto plazo, yo diría que la respuesta es no. En los últimos 25 años han surgido muchos descubrimientos excitantes en medicina, pero realmente se necesitan décadas para que empiecen a tener un gran impacto en el cuidado de la salud. Un ejemplo es el uso del sistema inmunológico para combatir el cáncer. Esa idea surgió en los últimos 10 a 20 años y sólo ahora existe la primera inmunoterapia en el mercado, que ha tenido algunas curas milagrosas. Sin embargo, sólo funciona en una fracción de los pacientes con cáncer, y no sabemos por qué. Así que aún queda mucho camino por recorrer para que este descubrimiento revolucionario se convierta en rutina. Para CRISPR es lo mismo. Podríamos mirar hacia un horizonte de cien años, creo, entonces podría tener implicaciones y podríamos estar teniendo esta discusión de nuevo...
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