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Imitar la exposición realista del humo del cigarrillo y respuestas paciente-específicas en microprocesadores humanos de la vía aérea del pulmón

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Un instrumento que fuma los cigarrillos como un humano, y entrega humo entero al espacio aéreo de los microprocesadores humanos microfluidic de la vía aérea, permite nuevas penetraciones en cómo los no fumadores y los pacientes de COPD responden para fumar

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(BOSTON) — Mientras que es bien sabido que el tabaquismo es una causa importante de la enfermedad pulmonar, y un factor dominante de la exacerbación para los pacientes que sufren de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), no ha sido posible modelar con eficacia sus efectos perjudiciales sobre los pulmones humanos bajo condiciones de respiración normales.

En un artículo en sistemas de la célula, un equipo multidisciplinario en el Wyss Institute para la ingeniería biológico inspirada describe un instrumento que él dirigió que pueda ‘respirar’ adentro y hacia fuera, fuma activamente los cigarrillos regulares y electrónicos como un humano, y después entrega el humo a los órgano-en-microprocesadores microfluidic alineados por las pequeñas células de la vía aérea del pulmón humano aisladas de no fumadores o de pacientes de COPD. El sistema que fuma integrado permite una mejor comprensión de cambios patológicos humo-relacionados en fumadores individuales, y podría facilitar el descubrimiento de biomarkers más exactos y de nuevas blancos terapéuticas.

El progreso en imaginar cómo el humo del cigarrillo empeora exactamente COPD, una enfermedad inflamatoria hasta ahora irreversible de las pequeñas vías aéreas del pulmón, ha sido glacial porque los investigadores carecen modelos fieles. Los sistemas clásicos de la cultura con las pequeñas células humanas de la vía aérea no pueden reproducir los movimientos de respiración del pulmón y los animales de laboratorio de uso general no pueden reflejar fumar humano porque respiran a través de sus narices, y sus respuestas inflamatorias diferencian de ésas en seres humanos. Además, los estudios clínicos humanos han revelado gran variabilidad en las respuestas fisiológicas y bioquímicas entre los pacientes, y no permiten generalmente comparaciones directas de la humo-exposición contra la ninguno-exposición en el mismo individuo.

Leveraging su pequeño modelo previamente desarrollado del vía-en-uno-microprocesador del pulmón humano para los desordenes inflamatorios incluyendo COPD y asma, el equipo del instituto de Wyss llevado fundando a director Donald Ingber, M.D., Ph.D., diseñó un instrumento que fumaba que integra con los microprocesadores de la vía aérea y recapitula fielmente comportamiento que fuma con las células derivadas de gente y de pacientes sanos con COPD.

“El dispositivo nos permite por primera vez comparar respuestas de los pequeños tejidos humanos de la vía aérea, de ambos individuos normales y de los pacientes de COPD, antes y después de que se exponen al humo del cigarrillo entregado con la respiración fisiológica fuera del cuerpo humano. Podemos ahora comenzar a descifrar qué tipos de la célula, contribuyen las funciones celulares y los genes a lesión humo-inducida en pulmón normal, así como durante exacerbaciones de COPD en pacientes individuales, y de tal modo, identifique común así como los factores paciente-específicos de la enfermedad,” dijo a Ingber, que es también Judah Folkman Professor de la biología vascular en el Harvard Medical School y el hospital de niños de Boston, y profesor de la bioingeniería en la Harvard John A. Paulson School de la ingeniería y de las ciencias aplicadas.

En el pequeño vía-en-uno-microprocesador microfluidic, un microcanal hueco es alineado viviendo el epitelio bronchiolar humano, obtenido de pacientes de COPD o de la gente sana, que es expuesta a impulsado por aire bajo movimientos de respiración normales por el instrumento que fuma. El medio del cultivo celular es atravesó continuamente un canal corriente paralelo separado del primer por una membrana porosa para apoyar el epitelio por hasta cuatro semanas, y para crear un supuesto interfaz del aire-líquido similar a ese presente en vía aérea real del pulmón.

“Para traducir modelos de respiración observados y comportamiento que fumaba a efectos biológicos, combinamos el pequeño vía-en-uno-microprocesador con una máquina que fumaba que quema cigarrillos y un microrespirator que inhale y exhale pequeños volúmenes de humo del cigarrillo y de aire fresco dentro y fuera del canal epitelio-alineado en los intervalos programables que imitan comportamiento que fuma verdadero,” dijo Richard Novak, el Ph.D., un co-autor del estudio y a un ingeniero de titulado en el Wyss Institute que ayudó a diseñar el instrumento que fumaba.

El sistema que fuma integrado recapitula el complejo oxidante-indujo respuestas biológicas de las células normales del pulmón a las moléculas tóxicas presentes en humo del cigarrillo así como respuestas inflamatorias COPD-específicas. “Identificamos una firma COPD-específica comparando cambios de la expresión génica en los microprocesadores COPD-derivados expuestos o no expuestos para fumar y restando los cambios que vemos en los microprocesadores hechos de microprocesadores sanos del pulmón. Este tipo de análisis podría llevar a los biomarkers futuros, las blancos de la droga y posiblemente acercamientos en el futuro personalizados a COPD,” dijo a primer autor Kambez H. Benam, Ph.D., persona del desarrollo de tecnología del Wyss Institute. El equipo también demostró que pueden utilizar este acercamiento para investigar perfiles potenciales de la toxicidad de productos tabaco-relacionados emergentes incluyendo los e-cigarrillos.

Benam podía también analizar el comportamiento de los cilios de moco-transporte que resaltaban de las pequeñas células de la vía aérea en el canal microfluidic humo-expuesto en una moda automatizada de la alto-producción que trabajaba con Janna Nawroth, el Ph.D., una última persona del desarrollo de tecnología de Wyss con el co-autor Kevin Kit Parker, el Ph.D., un miembro del profesorado de la base de Wyss y el profesor de la familia de Tarr de la bioingeniería y de la física aplicada en la escuela de Harvard de la ingeniería y de las ciencias aplicadas (MARES). “Encontramos que la derrota de los cilios llega a ser más heterogénea y alcanza frecuencias más bajas en los microprocesadores expuestos al humo entero del cigarrillo,” dijimos a Benam que recientemente también recibió un premio de Baxter Young Investigator para su trabajo en el Wyss Institute.

Ingber cree que “el poder de la tecnología es que permite que analicemos directamente el efecto de un estímulo, en este caso exposición del humo, en el pulmón en qué se pudo pensar en como estudio ‘preclínico” humano in vitro. Esto es duro de hacer en un estudio clínico humano estándar donde uno compara a pacientes con una historia de fumar contra los que no fumen porque todos los pacientes tienen diversos historias, fondos y modelos de la exposición al estímulo”.

El estudio también fue sido autor por Mariko Hirano-Kobayashi, último profesor investigador con Ingber en el Wyss Institute y el hospital de niños de Boston, los asistentes de investigación de Wyss Youngjae Choe y los científicos Rachelle Prantil-Braun y Anthony Bahinski, y James C. Weaver, científico de Thomas Ferrante, actuales y anteriores de Wyss del titulado de la investigación del Wyss Institute.

El proyecto fue financiado por la agencia del proyecto de investigación avanzada de defensa (DARPA), y el Wyss Institute para la ingeniería biológico inspirada en la Universidad de Harvard.