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Cómo el cáncer puede separarse incluso antes de que un tumor se convierte

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Esta investigación proporciona la penetración en los mecanismos de la extensión temprana del cáncer y puede verter la luz en inexplicado fenómeno-entre él, porqué tanto como cinco por ciento de enfermos de cáncer por todo el mundo tenga metástasis del cáncer pero ningún tumor original

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Incluso antes de que los tumores se convierten, las células cancerosas del pecho con algunas alteraciones moleculares definidas pueden separarse a los órganos, siguen siendo reservadas por largos periodos del tiempo, y después despiertan para formar la metástasis agresiva, mortal del cáncer de pecho, dicen que un equipo de investigadores llevó por los investigadores en la Facultad de Medicina de Icahn en el monte Sinaí y la universidad de Regensburg en Alemania.

Dicen su hallazgo, publicado en dos papeles en la naturaleza del diario, y conducido en los modelos animales y probado en muestras humanas, ahora soluciona el misterio de cómo las formas de la metástasis del cáncer de pecho sin un tumor primario en este modelo nuevo de la difusión y de la metástasis tempranas. Además, un tumor primario clínico puede nunca convertirse, los investigadores dicen.

La universidad del equipo de Regensburg había descubierto que las células cancerosas podrían separarse no sólo de tumores invasores altamente transformados, públicamente desarrollados y patológico-definidos, pero también de primero tiempo los cánceres comúnmente consideraban incapaz de células de extensión. Sin embargo, cómo estas lesiones tempranas del cáncer podrían frezar las células con rasgos de tumores malos era desconocido.

En dos papeles publicados en la naturaleza del diario, y conducidos en los modelos animales y probados en muestras humanas, los dos equipos ahora han identificado los primeros mecanismos que permiten que las células se separen temprano en la progresión del cáncer y que contribuyan a la metástasis.

En el estudio del monte Sinaí, dos cambios en células cancerosas mamarias — a cambiar-en oncogene y un supresor dado vuelta-apagado del tumor motivó las células para viajar de tejido del pecho a los pulmones y a otras partes del cuerpo. Allí, las células permanecían reservadas hasta que un interruptor del crecimiento fuera activado y las metástasis fueron desarrolladas en pulmones.

“Esta investigación proporciona la penetración en los mecanismos de la extensión temprana del cáncer y puede verter la luz en fenómenos inexplicados — entre ellos, porqué tanto como 5 por ciento de enfermos de cáncer por todo el mundo tenga metástasis del cáncer pero ningún tumor original, y lo que es más importante, porqué es tan difícil tratar el cáncer que se ha separado,” dice a los investigadores mayores del estudio, Julio A. Aguirre-Ghiso, el doctorado, el profesor de medicina, la hematología y la oncología médica, Maria Soledad Sosa, el doctorado, el profesor adjunto de ciencias farmacológicas, y el estudiante de tercer ciclo Kathryn Harper de Tisch Cancer Institute en la Facultad de Medicina de Icahn en el monte Sinaí.

“Biológico, este modelo nuevo de los desafíos tempranos de la metástasis todo que pensamos que sabíamos sobre cómo el cáncer separa y forma la metástasis. Lo siente como vamos a tener que ajustar nuestras ideas sobre el tema de la metástasis,” dice. “Nuestra esperanza es que estos hallazgos formarán de nuevo la manera que pensamos en cómo la metástasis se debe tratar.”

Un hallazgo importante del equipo del monte Sinaí es que la mayoría de las células tempranas de la extensión siguen siendo inactivas y la mayoría de la quimioterapia y de las terapias apuntadas están dirigidas esas células que sean proliferativas. Las células cancerosas separadas tan tempranas escaparían estas terapias convencionales incluso si mata a un tumor primario, el Dr. Aguirre-Ghiso dicen. El trabajo también plantea nuevas preguntas sobre cómo las células cancerosas separadas tempranas apoyan el desarrollo de la metástasis. ¿Lo hacen en sus los propio, ellas fijan el suelo para las células más adelante de llegada de los tumores no cogidos temprano, o cooperan con las células más adelante de llegada? Este estudio revela un nuevo mecanismo biológico de la difusión temprana que se deba explorar para entender completamente cómo apuntar las semillas de la metástasis.

El papel del compañero dirigido por el Dr. Christoph Klein en la universidad de Regensburg en Alemania, publicado en la misma aplicación la naturaleza y co-sido autor por el Dr. Aguirre-Ghiso y miembros de su equipo proporciona pistas mecánicas dominantes adicionales en cómo se controla la extensión temprana y prueba en células cancerosas y tumores humanos de los hallazgos preclínicos en este estudio. Los investigadores de ambos equipos llegaron sus hallazgos independientemente y después colaboraron en el proyecto.

Los investigadores de ambos equipos estudiaron primeros tiempos muy del cáncer de pecho incluyendo DCIS (carcinoma ductal in situ), una lesión no invasor del pecho, desde el 2-3 por ciento de las mujeres que se han tratado para DCIS mueren de metástasis sin nunca desarrollar un tumor primario. “La mejor explicación para este fenómeno es esa metástasis temprana ocurre antes o pues DCIS se convierte. El encontrar dominante de este segundo papel está ése en los modelos del ratón, el 80% de la metástasis originado de las células tempranas de la extensión y no de los tumores grandes. De hecho, el grupo de Klein identificó un mecanismo por el cual la extensión es más eficiente en lesiones tempranas que en tumores grandes.

En ambos estudios, los investigadores encontraron que la extensión temprana de la célula cancerosa es una extensión del proceso normal de crear un árbol de ramificación de los conductos de la leche materna en hembras.

Dos caminos importantes se activan en este proceso antiguo — p38, un supresor del tumor, y HER2, un oncogene. La transferencia de p38 y el torneado en HER2 activa un módulo del EMT (epitelial a la transición mesenquimal) que señala camino. EMT promueve el movimiento de células durante embriogénesis y el desarrollo del tejido. El papel de Klein también muestra que la señalización del receptor de la progesterona, que controla la ramificación del árbol mamario, es importante para esta extensión temprana regulando las señales implicadas en EMT y programas del crecimiento, un mecanismo que fue hecho alusión en sus estudios anteriores.

Mientras que un árbol mamario se convierte, p38, HER2, y EMT se dan vuelta alternativamente por intervalos. Esto, en cooperación con la señalización de la progesterona, permite que las células mamarias se muevan a través de la glándula mamaria, ahueca hacia fuera un tubular, red de ramificación de los conductos de la leche que fluyen a la entrerrosca.

“Pellizcando estos caminos sea una manera normal de formar los tubos de ramificación huecos,” el Dr. Aguirre-Ghiso dice.

Pero en sus experimentos, encontraron que si sobre-se activa (no apagado) o se transforma HER2, y se apaga p38 permanentemente, EMT fue activado continuamente, permitiendo que las células se trasladen de la glándula mamaria y al cuerpo del animal con la sangre.

“Podíamos utilizar organoids en culturas tridimensionales, y proyección de imagen de alta resolución directamente en los modelos animales vivos para ver realmente estas células entrar en la corriente de la sangre del árbol y del viaje mamarios al pulmón, la médula, y otros lugares,” él dice. “No habíamos pensado en oncogenes y supresores del tumor de esta manera antes. Esto es una nueva función para estos caminos.”

John S. Condeelis, el doctorado, el codirector del centro de Gruss Lipper Biophotonics y su programa integrado de la proyección de imagen en Einstein, donde la proyección de imagen intravital de alta resolución fue realizada, observaron que “nos sorprendieron aprender que las células cancerosas DCIS-como de lesiones podrían mostrar tal difusión robusta usando la maquinaria similar encontrada en células del tumor del carcinoma invasor. Esto es una nueva penetración con implicaciones más allá de nuestras expectativas.” También David Entenberg MSc, el director del desarrollo tecnológico y de la proyección de imagen de Intravital que llevó los esfuerzos de la proyección de imagen dentro del mismo centro dijo, “hace unos años, él no habría sido posible a la imagen estas células de diseminación dentro de un animal vivo con este nivel de detalle. Estamos satisfechos que la tecnología de la imagen de Einstein podría, con esta colaboración, contribuimos a la prueba definitiva de la difusión temprana.”

Y mientras que ambos estudios se centran en los mecanismos de la difusión temprana en cáncer de pecho, los procesos similares podrían controlar la difusión y la metástasis tempranas en otros cánceres humanos, incluyendo melanoma y cáncer pancreático. De hecho, la difusión temprana del cáncer pancreático también se ha ligado a un proceso de EMT, el Dr. Aguirre-Ghiso dice.

Entre las avenidas críticas que están investigando, los investigadores del monte Sinaí están buscando el interruptor del crecimiento que empuja la extensión temprana de células cancerosas inactivas para formar metástasis. “Mientras que nuestros hallazgos añaden un nivel completamente nuevo de complejidad a la comprensión del cáncer, también añaden energía a nuestros esfuerzos finalmente para solucionar el problema grande en cáncer — pare la metástasis que mata a pacientes, el” Dr. Aguirre-Ghiso dice.