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Las diferencias en números de cromosomas pueden explicar la variación entre individuos genético idénticos

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El aneuploide es una condición en la cual las células contienen un número anormal de cromosomas, y se sabe para ser la causa de muchos tipos de cáncer y de desordenes genéticos, incluyendo Síndrome de Down. La condición es también la causa principal del aborto involuntario.

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Los desordenes causados por el aneuploide son inusuales en ése que la severidad de sus efectos varía a menudo extensamente a partir de un individuo a otro.

Por ejemplo, el casi 90 por ciento de fetos con tres copias del cromosoma 21, la causa de Síndrome de Down, se malogrará antes de nacimiento. En otros casos, la gente con la condición vivirá hasta que ella esté durante 60 años.

Los investigadores han creído previamente que esta variación es el resultado de diferencias en el maquillaje genético de esos individuos con la condición.

Pero en un papel publicado hoy en la célula del diario, los investigadores en el instituto de Koch para la investigación de cáncer integrante en el MIT revelan que el aneuploide solamente puede causar esta variabilidad significativa en rasgos, en células de otra manera genético idénticas.

El hallazgo podría tener implicaciones significativas para el tratamiento contra el cáncer, puesto que podría explicar porqué las células cancerosas genético idénticas pueden responder diferentemente a la misma terapia.

Un impacto inmediato

El aneuploide origina durante la división celular, cuando los cromosomas no se separan correctamente ni se dividen igualmente entre las dos células de hija. Esto lleva las células, que en seres humanos tendrían normalmente 46 cromosomas, para convertirse con demasiados o demasiado pocos cromosomas.

Para estudiar los efectos de la condición, los investigadores indujeron pérdida o aumento del cromosoma en las células de la levadura del panadero genético idéntico. Eligieron la levadura del panadero porque las células se comportan de una manera muy similar a las células humanas, según Angelika Amon, la Kathleen y Curtis Marble Professor de la investigación de cáncer y un miembro del instituto de Koch.

Los cambios inducidos tenían un impacto inmediato en las células.

“Indujimos aneuploide, y encontramos que la respuesta era muy variable de la célula a la célula,” Amon decimos. “Algunas células retrasaron su ciclo totalmente, de modo que pudieran dividir no más, mientras que otras guardaron el dividir muy normalmente y solamente experimentó un pequeño efecto.”

Los investigadores realizaron un análisis sistemático, investigando el efecto sobre las células de ganar o de perder una variedad de diversos cromosomas. Encontraron que en cada caso, aunque las células individuales habían ganado o habían perdido el mismo cromosoma, se comportaron muy diferentemente de uno a.

“De modo que sugerido realmente que cada cromosoma ganara o perdiera tuviera este efecto, en el cual las respuestas (en cada caso) eran muy variables,” el Amon dice.

Más allá de la división celular

Los investigadores también investigaron el impacto del aneuploide en otros caminos biológicos, tales como transcripción, la primera fase de expresión génica en la cual un segmento de la DNA se copia en el ARN.

Encontraron eso aquí también, los efectos del aneuploide fueron variados a través de las células de otra manera idénticas.

La respuesta de las células a los cambios ambientales también varió considerablemente, sugiriendo que el aneuploide tiene un impacto en la robustez de muchos, si no todos, los procesos biológicos.

Para asegurar la respuesta no es un efecto que es único a las células de la levadura del panadero, los investigadores entonces estudió el impacto del aneuploide en ratones, y encontró los mismos niveles de variabilidad, el Amon dice.

“Esto sugiere que el estado sí mismo del aneuploide podría crear variabilidad, y ése podría proporcionar una explicación adicional porqué las enfermedades que son causadas por el aneuploide son tan variables,” del Amon dice.

Los tumores, por ejemplo, se saben para contener diversas poblaciones de células, algunos de los cuales son muy diferentes el uno al otro en su maquillaje genético. Estas diferencias genéticas se han culpado a menudo cuando la quimioterapia u otros tratamientos ha sido fracasados, como fue creído que la terapia pudo no haber apuntado todas las células dentro del tumor.

“Desafortunadamente nuestro papel sugiere que los tumores ni siquiera necesiten ser heterogéneos genético, el mismo hecho de que tengan aneuploide podrían llevar a los resultados muy variables, y ése representa un desafío significativo para la terapia del cáncer,” el Amon dice.

La comprensión de las consecuencias del aneuploide en fenotipos celulares es una pregunta fundamental que tiene implicaciones importantes para el tratamiento de varias enfermedades, tales como cáncer y Síndrome de Down, según Giulia Rancati del instituto de la biología médica en la agencia para la ciencia, la tecnología y la investigación (A*STAR) en Singapur, que no estuvo implicado en la investigación.

“Este nuevo trabajo emocionante añade una capa adicional de comprensión de cómo el aneuploide causa la variación fenotípica, revelando una variabilidad inesperado alta de la célula-a-célula entre las células que abrigan el mismo karyotype del aneuploide,” Rancati dice. “Sería interesante probar si esta propiedad del estado aneuploide pudo contribuir positivamente a la evolución de las células cancerosas, que se conocen para desarrollar resistencia a los medicamentos en el de alta frecuencia.”

Los investigadores ahora están esperando realizar otros estudios para investigar los orígenes de la variabilidad, el Amon dice.

Los resultados sugieren que los cambios sutiles en la dosificación del gen a través de muchos genes, causados por el cambio en números de cromosoma, puedan promover comportamientos alternos.

“Ahora estamos intentando rastrear cuáles los genes dominantes son, y que son los caminos dominantes,” ella dice. “Una vez que podemos entender cuál son los caminos dominantes que la causa esta variabilidad, puede comenzar a pensar en el alcance de esos caminos, combatir resultados alternos en el tratamiento contra el cáncer, por ejemplo.”