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Las adherencias quirúrgicas se pueden tratar, prevenido en ratones, Stanford Researchers Find

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Un culpable celular — así como un tratamiento posible — para un común, la complicación postquirúrgica de la vida-threating ha sido identificada a veces por los investigadores en Stanford University School de la medicina.

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La condición se presenta cuando las conexiones fibrosas anormales llamaron adherencias forman después de la cirugía abdominal, atando nuestros órganos normalmente resbaladizos juntos o anclándolos a la pared abdominal. Los síntomas pueden incluir dolor crónico, infertilidad femenina, la obstrucción del intestino y, de vez en cuando, la muerte. Según los institutos de la salud nacionales, el coste anual de tratar adherencias postquirúrgicas en los Estados Unidos supera $1 mil millones.

“Esto es una complicación quirúrgica muy común, pero no se es bien estudiado,” dice Jonathan Tsai, Doctor en Medicina, doctorado, un estudiante de medicina anterior en Stanford y ahora al médico residente en Brigham y el hospital de las mujeres en Boston. “Hasta ahora, ni siquiera era sabido qué tipo de la célula estuvo implicado en originar las adherencias. Ahora hemos subido con una manera de aislar el tejido herido antes de que formen las adherencias, e identificamos los caminos moleculares implicados.”

Los investigadores desarrollaron y estudiaron un modelo del ratón de la formación de la adherencia para identificar la célula responsable de los pasos iniciales. También mostraron que una terapia anticuerpo-basada podría analizar los que habían formado ya. La esperanza es que las técnicas similares podrían ayudar a tratar adherencias postquirúrgicas en seres humanos.

Tsai es el autor importante del trabajo, que se publica en medicina de translación de la ciencia. Yuval Rinkevich, el doctorado, un escolar postdoctoral anterior de Stanford, y Irving Weissman, Doctor en Medicina, profesor de la patología y de la biología de desarrollo, comparten la profesión de escritor mayor del estudio. Weissman es el director de Stanford Institute para la biología de célula madre y la medicina regenerador y de Ludwig Cancer Center de Stanford.

Los investigadores encontraron que una combinación de dos anticuerpos — uno que apunta las células responsables de la formación de la adherencia y otro que silencian “no me come” señal que las células cancerosas utilizan para evadir el sistema inmune — podía reducir perceptiblemente la severidad de adherencias establecidas en los animales.

“Aunque utilizamos un modelo del ratón para estudiar la formación de la adherencia, encontramos características similares en adherencias de pacientes, que hace que pensamos este acercamiento se podría traducir a la clínica,” Weissman dice. Normalmente la superficie de nuestros órganos abdominales y la guarnición de nuestra cavidad abdominal se cubren con una membrana resbaladiza llamada mesothelium. El mesothelium permite que nuestros órganos se deslicen suavemente más allá de uno otro cuando doblamos, torcemos o corremos. Cuando se perturba el mesothelium, las conexiones fibrosas forman entre las superficies vecinas, extendiéndose en severidad de los solos hilos a las web extensas, de inmovilizaciones. El NIH estima que el cerca de 93 por ciento de cirugías abdominales da lugar a adherencias y eso re-hospitalizarán el cerca de 20 por ciento de pacientes quirúrgicos para las complicaciones adherencia-relacionadas.

Aunque la complicación sea común, bien-no se entiende. Los investigadores han identificado algunos tipos de la célula implicados en pasos posteriores del proceso, pero no se sabe que el tipo de la célula es responsable de los pasos iniciales. Aparece presentarse en las regiones donde se restringe el flujo de sangre, por ejemplo en los pellizcos minúsculos del tejido causados por las suturas quirúrgicas. Como consecuencia, menos oxígeno se entrega a las células en la región — una condición conocida como hipoxia.

Tsai utilizó un modelo del ratón de la condición para remontar la formación de adherencias y los modelos resultantes de la expresión génica en el mesothelium.

“Encontramos que las adherencias se presentan de las células del mesothelium después de lesión,” a Tsai decimos. “Remontando los modelos de la expresión génica, podíamos subir con ‘un árbol de familia celular’ para estos tejidos fibróticos e identificar los caminos biológicos implicados.”

Tsai y sus colegas encontraron que, en ratones, las células del mesothelium para responder a la hipoxia haciendo una proteína llamada HIF1alpha. Esto a su vez promueve la expresión de otras proteínas esenciales para la formación de adherencias. Cuando los investigadores trataron los animales con una pequeña molécula que inhibió la actividad de HIF1alpha, las adherencias resultantes eran perceptiblemente menos severas.

También encontraron eso el tratar de los animales con los anticuerpos que atan al mesothelin, una proteína específica al mesothelium herido, redujeron perceptiblemente la severidad de las adherencias que habían formado ya. Combinar los anticuerpos antis-mesothelin con un anticuerpo anti-CD47 tenía un efecto incluso mayor, sugiriendo que las células inmunes el vagar llamaron los macrófagos, que engullen encima de las células enfermas o de muertes, puede también desempeñar un papel en la eliminación del tejido fibroso anormal.

“Cuando se irrita el mesothelium, comienza a expresar el mesothelin, que se expresa normalmente solamente muy temprano en el desarrollo,” Weissman dice. “Esto acciona la proliferación de las células e inicia una cascada inflamatoria que traiga en las células inmunes y las proteínas que glom todo para arriba con el tejido fibroso. Pero estas células también tienen CD47 en su superficie, y hemos encontrado que anti-CD47 puede sinergizar con anti-mesothelin para quitar estas adherencias después de que se hayan formado.”

Finalmente, los investigadores estudiaron muestras de adherencias que habían sido quitadas de pacientes. Encontraron que el tejido humano expresó muchos de los mismos genes y utilizaron caminos biológicos similares como esos los investigadores identificados en los ratones. Tsai y sus colegas están esperanzados que los tratamientos anticuerpo-basados similares pueden ayudar a prevenir o a tratar la formación de adherencias en gente.