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‘Blanco de Druggable’ para tratar a Alzheimer descubierto
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La acumulación de placas beta amiloideas (de Aβ) y los enredos de una proteína, llamados tau, en el cerebro son sellos de la enfermedad de Alzheimer (ANUNCIO). Mucho esfuerzo se ha centrado en el anterior, con muchas tentativas hizo para prevenir, para reducir o aún para invertir la presencia de Aβ-y para mejorar así el desarrollo del ANUNCIO.
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Hasta la fecha, se han mezclado los resultados.
En un nuevo papel, publicado en célula madre de la célula, investigadores en la Universidad de California San Diego School de la medicina, en colaboración con colegas en San Diego y los Países Bajos, centrados en la blanco terapéutica alternativa: tau.
Usando tronco pluripotent inducido las neuronas célula-derivadas (del iPSC) de pacientes del ANUNCIO, los investigadores divulgan que los ésteres del colesterilo (CE) — el producto del almacenamiento para exceso del colesterol dentro de las células actúan como reguladores del tau. Importantemente, a través de la investigación de más de 1.600 comida y las drogas Administración-aprobadas de la droga, encontraron que las dosis bajas del efavirenz de la droga anti-VIH bajaron el CE con la activación de la enzima neuronal “CYP46A1, reduciendo el tau en las neuronas del Anuncio-paciente.
los iPSCs se derivan de las células epiteliales que se han reprogramado nuevamente dentro de embrionario-como estado pluripotent, después indujeron para convertirse como tipo específico de célula, en este caso neuronas.
“Nuestros hallazgos revelan que el acto del CE en el tau, que significa más opciones y nuevas posibilidades de la intervención terapéutica,” dijo a Lorenzo S.B. Goldstein, Ph.D., autor mayor y profesor distinguido en el departamento de medicina celular y molecular y de director científico de Sanford Consortium para la medicina regenerador. La “identificación del eje de CYP46A1-CE-tau significa que tenemos una blanco druggable, y un camino terapéutico potencial en ANUNCIO temprano.”
La causa o las causas del ANUNCIO no se sabe ni se entiende completamente, implicando genética y factores ambientales. Hay un ciertas pruebas que una predisposición al ANUNCIO puede presentarse de metabolismo alterado del colesterol, un componente importante del cerebro humano. Aunque el cerebro represente el solamente 2 por ciento de peso de cuerpo entero en seres humanos, contiene el 20 por ciento del colesterol del cuerpo. Sirve como componente importante de la estructura y de la función de célula.
Cuando el metabolismo sano del colesterol en el cerebro se altera, hay consecuencias, entre ellos la acumulación de CEs, que regulan el tau. La acumulación y la agregación del Tau se asocian fuertemente al desarrollo del ANUNCIO. En neuronas sanas, la proteína del tau ayuda a los microtubules de la forma que sirven como caminos moleculares necesarios para transportar los alimentos. En cerebros del ANUNCIO, la proteína del tau forma los agregados anormales llamados los enredos neurofibrillary, haciendo las neuronas funcionar incorrectamente y morir.
Los investigadores también confirmaron los informes anteriores que la baja del CE previene la formación de amiloide. La proteína amiloidea del precursor o el APP se produce en los niveles en el cerebro, que lo utiliza en una variedad de funciones neuronales. Las placas de Aβ contienen una gran cantidad de recortes anormales del APP. En un cerebro sano, se analizan y se eliminan estos recortes. En cerebros del ANUNCIO, acumulan en las placas insolubles que se piensan para contribuir al malfuncionamiento y a la muerte de neuronas.
La prevención o la eliminación de la acumulación de placas de Aβ, particularmente en los primeros tiempos del desarrollo del ANUNCIO, ha sido de largo el foco de esfuerzos científicos masivos y de ensayos farmacéuticos numerosos, pero estos esfuerzos todavía no han dado lugar a las terapias eficaces y aprobadas para el ANUNCIO.
Actualmente, las únicas terapias aprobadas para el ANUNCIO manejan síntomas del comportamiento, pero no reducen ni retrasan la progresión de la enfermedad. No hay curación todavía.
En la nueva investigación, Goldstein, con Vanessa Langness, un estudiante de tercer ciclo del Ph.D. en el laboratorio de Goldstein, y Rik van der Kant, Ph.D., científico mayor en la universidad de Vrije en Amsterdam y becario postdoctoral anterior en el laboratorio de Goldstein, utilizó las neuronas iPSC-derivadas de pacientes del ANUNCIO para crear los modelos celulares de los tipos familiares y esporádicos de la enfermedad. Encontraron que el CE está contracorriente desde Aβ y el tau, así el abastecimiento de una blanco que podría prevenir la acumulación anormal de ambas proteínas simultáneamente.
Además, descubrieron que el CE incita la acumulación del Tau incluso en ausencia de Aβ, indicando que simplemente la eliminación de Aβ de la meta del cerebro- de muchos esfuerzos de desarrollo de la droga del ANUNCIO no sería suficiente parar la enfermedad.
El trabajo previo de los investigadores múltiples del ANUNCIO ha sugerido que la colesterol-baja de las drogas, tales como statins, puede reducir incidencia del ANUNCIO, aunque los mecanismos subyacentes siguen siendo una cuestión de discusión.
Los autores observan sus datos indican que los statins pueden necesitar ser refinado más a fondo si se van a ser utilizados como candidato de la droga del ANUNCIO porque la realización terapéutico de concentraciones relevantes de algunos statins en el cerebro puede llevar a los efectos de la apagado-blanco. Dijeron que el trabajo adicional sobre los statins y el efavirenz serán cruciales aprender si ofrecen acercamientos útiles al tratamiento del ANUNCIO.