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Cena con un perito de CRISPR

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Richard Sherwood de la Facultad de Medicina de Harvard cava en el potencial y las trampas del gen que corrigen tecnología.

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El desarrollo más emocionante de la biología molecular en varios años, gen de CRISPR/Cas 9 que corregía tecnología ha llegado a ser prominente por todas las razones incorrectas recientemente. Lejos de la tormenta de los medios, Richard Sherwood, profesor adjunto de la medicina en el Harvard Medical School, Massachusetts, los E.E.U.U., está intentando mejorar la eficacia de la tecnología, que los restos sitiados por problemas. Las plantillas dispensadoras de aceite, que son de uso frecuente conjuntamente con CRISPR/Cas9 dirigir la célula para producir deseado corrigen, trabajan ineficazmente en ajustes terapéuticos. Con todo, en ausencia de una plantilla dispensadora de aceite, los resultados genéticos de corregir CRISPR/Cas9 habían sido probablemente al azar e imprecisos, limitando CRISPR/Cas9 sobre todo a la interrupción simple del gen.

Volcando este dogma, el grupo de Sherwood publicó recientemente la investigación que introduce una herramienta de máquina-aprendizaje llamada el inDelphi, que puede predecir los resultados genotípicos de CRISPR/Cas9 que corrige con la alta exactitud (1). El equipo encontró que un número apreciable de sitios de la blanco CRISPR/Cas9 en el genotipo del mutante de la producción una del genoma en una mayoría de células corregidas. Usando ‘precise-50’ la guía RNAs, los investigadores podían inducir la corrección genética eficiente en 197 alelos de la enfermedad, incluyendo ésos para el síndrome de Hermansky-Pudlak (HPS) y la enfermedad de Menkes – dos desordenes recesivos de un autosoma raros.

Aquí, Sherwood comparte su trabajo de grupo, y discute los desafíos actuales que hacen frente al campo.

Usted cree que la medicina del futuro será conducida aprendiendo de máquina…

Tales herramientas desempeñarán lo más ciertamente posible un papel grande en el futuro de la medicina. La obtención de la información genomic de pacientes es cada vez más barata y fácil, pero todavía hay muy pocos casos donde esa información se puede aplicar racional a tratar enfermedad. Hay un papel enorme de las herramientas del aprendizaje de máquina a pesar en cómo tratar enfermedad, sea por predecir qué drogas existentes correctas para qué pacientes o ayudando al uso de las técnicas emergentes de la terapia génica.

Una implicación interesante de nuestro trabajo es que la conveniencia de un alelo de la enfermedad que se corregirá por la terapia génica CRISPR/Cas9 pudo depender pesadamente de la mutación particular de la DNA. Las medicaciones tradicionales se pueden agrupar cerca enfermedad-para el ejemplo, pacientes con enfermedad cardíaca consiguen un tratamiento, pacientes con enfermedad del higado consiguen otro. Pero con el gen que corrige, ciertos pacientes con mutaciones en genes enfermedad-que causan sabidos del hígado pueden ser candidatos prometedores a la corrección de CRISPR/Cas9-based, mientras que otros con diversas mutaciones en el mismo gen pueden no ser. La terapia génica puede requerir el campo médico llevar un acercamiento personalizado la determinación de qué pacientes deben ser tratados con qué terapias. Hay también un papel grande de modelos del aprendizaje de máquina en la determinación de las causas genéticas y de los tratamientos posibles de la terapia génica para la enfermedad.

Hay un papel enorme de las herramientas del aprendizaje de máquina a pesar en cómo tratar enfermedad, sea por predecir qué drogas existentes correctas para qué pacientes o ayudando al uso de las técnicas emergentes de la terapia génica.

¿Podría usted decirnos más sobre el trabajo de su equipo?

Nuestro trabajo añade otra dimensión a la investigación CRISPR/Cas9 que es madura para la optimización. Los investigadores han ignorado en gran parte el espectro del resultado de la reparación de corregir de la nucleasa Cas9, mientras que optimizan de muchas otras características, tales como eficacias en el blanco y de la apagado-blanco. Esperamos que los millares de otros investigadores de CRISPR trabajen para hacer el genoma que corrigen resultados aún más exacto con la prueba de las pequeñas moléculas y de las variantes nuevamente dirigidas Cas9.

Una implicación adicional está para corregir terapéutico de la nucleasa CRISPR/Cas9. Pues las agencias reguladoras evalúan CRISPR/Cas9 terapéutico que corrige estrategias, esperamos que utilicen la precisión del resultado de la reparación como uno de los criterios. ¿Si usted podría posible utilizar dos la guía RNAs en un paciente, y uno causara centenares de diversos resultados de la reparación mientras que otro causó predominante un solo resultado de la reparación, usted no querría utilizar el ARN de la guía donde hay un elemento del control sobre los resultados?

Actualmente, nuestro trabajo es ciencia básica hecha en las células en un plato. Mucho más trabajo es necesario determinar si la clase de estrategias de la reparación de la enfermedad que proponemos sería conveniente para la terapia. Esto debe implicar los estudios animales que miden la eficacia y las desventajas posibles de la terapia génica CRISPR/Cas9 para la corrección de la mutación de la enfermedad.

Amaríamos hacer los resultados exactos Cas9 aún más exactos, permitiendo que consigamos un producto dominante de la reparación sobre el 90 por ciento del tiempo. Estamos interesados en ver si el inDelphi trabaja en tipos terapéutico-relevantes de la célula, donde está ineficaz la reparación homología-dirigida, por ejemplo las neuronas y in vivo los órganos. También quisiéramos explorar si los mismos principios de reparación no-al azar aplicarse a otros nucleases de CRISPR.

Estamos interesados en ver si el inDelphi trabaja en tipos terapéutico-relevantes de la célula, donde está ineficaz la reparación homología-dirigida, por ejemplo las neuronas y in vivo los órganos.

¿Qué su toma en gen del germline está corrigiendo?

Hay problemas todavía fundamentales con la seguridad y la eficacia de CRISPR/Cas9 que no se han resuelto. Incluso en el caso de usar CRISPR/Cas9 en tejidos no--germline en los adultos que consienten a tal tratamiento, no hay uso aprobado de CRISPR/Cas9. Por lo tanto, no hay un solo uso que está obligando actualmente bastante para autorizar corregir del gen del germline. Es muy posible que las mutaciones de la apagado-blanco dañarán a estos bebés inducidas por el tratamiento. Exponer a cualquier niño a los riesgos para la salud innecesarios es completamente inaceptable.

¿En lo que respecta al caso reciente de Jiankui él? Era extremadamente irresponsable. Pero destaca que la comunidad internacional – no sólo científicos pero también el público en general – debe venir junto idear un sistema de reglas para gobernar lo que debe ser la carga de la prueba autorizar una prueba sancionada de corregir del gen del germline. La respuesta pudo ser que, como sociedad, no toleraremos el gen del germline corrigiendo en absoluto – o pudo haber un sistema de las condiciones bajo las cuales lo permitiríamos en el futuro. Hasta que se establezcan tales reglas claras, la última controversia es poco probable ser la pasada – y los niños continuarán estando en el riesgo innecesario.