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Usando CRISPR/Cas9 para poner los frenos en el envejecimiento
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El envejecimiento es un factor de riesgo principal para varias condiciones debilitantes, incluyendo enfermedad cardíaca, cáncer y enfermedad de Alzheimer, nombrar algunos. Esto hace la necesidad de terapias antienvejecedoras más urgente. Ahora, los investigadores del instituto de Salk han desarrollado una nueva terapia génica para ayudar a decelerar el proceso de envejecimiento.
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Los hallazgos, publicados el 18 de febrero de 2018 en la medicina de la naturaleza del diario, destacan CRISPR/Cas9 una terapia genoma-que corrige nueva que pueda suprimir el envejecimiento acelerado observado en ratones con síndrome del progeria de Hutchinson-Gilford, un desorden genético raro que también aflija a seres humanos. Este tratamiento proporciona la penetración importante en los caminos moleculares implicados en el envejecimiento acelerado, así como cómo reducir las proteínas tóxicas vía terapia génica.
El “envejecimiento es un proceso complejo en el cual las células comienzan a perder su función, así que es crítico que encontremos modos eficaces de estudiar los conductores moleculares del envejecimiento,” dice Juan Carlos Izpisua Belmonte, un profesor en Gene Expression Laboratory de Salk y al autor mayor del papel. “Progeria es un modelo de envejecimiento ideal porque permite que ideemos una intervención, que la refinemos y que la probemos otra vez rápidamente.”
Con un inicio temprano y una progresión rápida, el progeria es una de las formas más severas de un grupo de desordenes degenerativos causados por una mutación en el gen de LMNA. Los ratones y los seres humanos con progeria muestran muchas muestras del envejecimiento, incluyendo daño de la DNA, la disfunción cardiaca y la vida dramáticamente acortada. El gen de LMNA produce normalmente dos proteínas similares dentro de una célula: el lamin A y el lamin C. Progeria desplaza la producción del lamin A al progerin. Progerin es una forma acortada, tóxica de lamin A que acumule con edad y se exacerba en ésos con progeria.
“Nuestra meta era disminuir la toxicidad de la mutación del gen de LMNA que lleva a la acumulación de progerin dentro de la célula,” dice a co-primera autor Hsin-Kai Liao, investigador del personal en el laboratorio de Izpisua Belmonte. “Razonamos que el progeria se podría tratar por la interrupción de CRISPR/Cas9-targeted de ambos el lamin A y progerin.”
Los investigadores utilizaron el sistema CRISPR/Cas9 para entregar la terapia génica en las células del ratón Cas9 de expresión modelo del progeria. Un virus adeno-asociado (AAV) fue inyectado que contenía dos la guía sintética RNAs y un gen del reportero. El ARN de la guía anuncia la proteína Cas9 a una ubicación específica en la DNA en donde puede hacer un corte para rendir el lamin A y el progerin no funcional, sin el lamin de interrupción C. El reportero ayuda a investigadores a seguir los tejidos que fueron infectados con el AAV.
Dos meses después de la entrega de la terapia, los ratones eran más fuertes y más activos, con salud cardiovascular mejorada. Mostraron la degeneración disminuida de un vaso sanguíneo arterial importante y de un inicio retrasado de la bradicardia (un ritmo cardíaco anormalmente lento) — dos problemas observados comúnmente en progeria y edad avanzada. Totales, los ratones tratados del progeria tenían los niveles de actividad similares a los ratones normales, y su vida creciente en el áspero 25 por ciento.
“Una vez que mejoramos la eficacia de nuestros virus para infectar una amplia gama de tejidos, nos sentimos confiados que podremos aumentar la vida más lejos,” decimos Pradeep Reddy, un becario postdoctoral en el laboratorio de Izpisua Belmonte y a un autor del papel.
Tomados juntos, los resultados sugieren que el alcance del lamin A y del progerin usando un sistema CRISPR/Cas9 puede mejorar dramáticamente la salud y la vida fisiológicas de los ratones del progeria. Estos resultados proporcionan una nueva comprensión significativa de cómo los científicos pueden eventual poder apuntar conductores moleculares del envejecimiento en seres humanos.
Esfuerzos futuros se centrarán en la fabricación de la terapia más eficaz y la refinarán para el uso humano. Actualmente, no hay curación para el progeria, así que se manejan los síntomas y se tratan las complicaciones mientras que se presentan.
“Esto es la primera vez que un gen que corregía terapia se ha aplicado para tratar síndrome del progeria,” dice Izpisua Belmonte, tenedor de Roger Guillemin Chair. “Necesitará algunos refinamientos, pero tiene lejos menos efectos negativos comparados a otras opciones disponibles. Esto es un adelanto emocionante para el tratamiento del progeria.”
Otros autores incluyeron Ergin Beyret, Mako Yamamoto, Reyna Hernandez-Benitez, Yunpeng Fu y a Galina Erikson del instituto de Salk para los estudios biológicos.