Ver traducción automática
Esta es una traducción automática. Para ver el texto original en inglés haga clic aquí
#Novedades de la industria
{{{sourceTextContent.title}}}
Los compuestos se muestran promisorios en el tratamiento del cáncer de próstata avanzado
{{{sourceTextContent.subTitle}}}
El tratamiento primario para el cáncer de próstata avanzado o agresivo es cortocircuitar química o quirúrgicamente la producción de hormonas masculinas en el cuerpo, llamadas andrógenos, que impulsan el crecimiento de las células cancerosas.
{{{sourceTextContent.description}}}
Sin embargo, después de unos pocos años, el cáncer invariablemente se vuelve resistente a este tratamiento, en cuyo momento reanuda su progresión mortal.
Ahora, en modelos de ratones y líneas celulares de cáncer de próstata, los investigadores de la Universidad de Michigan han demostrado la eficacia preliminar de un nuevo conjunto de compuestos que ofrecen un avance potencial en el tratamiento del cáncer de próstata resistente a la castración metastásica, uno que parece evitar muchos de los mecanismos habituales de resistencia al tratamiento.
Sus hallazgos fueron publicados en la revista Clinical Cancer Research.
La nueva estrategia aprovecha el poder de un sistema de reciclaje celular natural para atacar a una familia de proteínas conocidas como proteínas BET, interrumpiendo así dos vías de señalización clave involucradas en el crecimiento del cáncer.
"Dados los sólidos datos preclínicos de nuestro estudio, creemos que los degradadores BET deben investigarse como parte de un enfoque de terapia combinada más amplio para tratar el cáncer de próstata resistente a la castración, incluidos los inhibidores PARP, los medicamentos a base de platino, los antagonistas de los receptores de andrógenos y las inmunoterapias", aseguró Steven Kregel, primer autor del estudio, miembro del Centro Oncológico Rogel de la UM y director del Centro de Patología Traslacional de Michigan.
El desarrollo de mejores tratamientos podría tener un impacto significativo. El cáncer de próstata es la segunda causa principal de muerte por cáncer en los hombres estadounidenses, detrás del cáncer de pulmón, según la Sociedad Estadounidense del Cáncer. Aproximadamente uno de cada nueve hombres será diagnosticado con cáncer de próstata durante su vida, y uno de cada 41 morirá de la enfermedad.
Degradadores vs. Inhibidores
Los científicos han mantenido este grupo de bromodominio y extraterminales (BET) que contienen proteínas a la vista durante varios años. Y una investigación previa en el laboratorio de Chinnaiyan demostró que los compuestos que apuntan a BET funcionan bloqueando la acción de estas proteínas, aunque su utilidad se ha visto limitada por los efectos secundarios, la toxicidad y la rápida resistencia a ellas.
Los nuevos compuestos, sin embargo, atacan a las proteínas BET de una manera diferente. Aplicando una tecnología llamada quimeras objetivo de proteólisis (PROTAC), los investigadores diseñaron los degradadores BET para etiquetar las proteínas objetivo para que sean recicladas por los propios sistemas de limpieza del cuerpo.
Los compuestos utilizados en el estudio fueron desarrollados por Bing Zhou, ex becario postdoctoral en el laboratorio de Shaomeng Wang, profesor de Warner-Lambert/Parke-Davis y profesor de medicina interna y farmacología en la Facultad de medicina de la U-M.
"Los inhibidores que se dirigen a las proteínas BET, todos son inhibidores competitivos, y hay que tener altas concentraciones para superar a su ligando natural", aseguró Kregel. "Y hay que administrarlos durante un largo período de tiempo, porque tan pronto como se detenga, las proteínas van a volver a unirse donde normalmente lo harían, activando la transcripción de genes oncogénicos"
Los degradadores BET, por otro lado, pueden eliminar las proteínas BET de las células cancerosas e interrumpir la señalización del receptor de andrógenos, así como de un gen impulsor del cáncer conocido como MYC, y a concentraciones mucho más bajas que los inhibidores, encontraron los investigadores.
"La idea era desarrollar y usar este nuevo tipo de molécula, estos degradadores de proteínas, que pueden deshacerse de la proteína más rápido de lo que la célula puede producirla", aseguró Wang.
La colaboración de la U-M no es la primera en experimentar con los degradadores BET, pero es la primera en examinar el potencial terapéutico y el mecanismo en profundidad de los degradadores BET para el tratamiento del cáncer de próstata resistente a la castración.
Resultados prometedores en ratones y células
Los degradadores BET diseñados por el U-M suprimieron significativamente el crecimiento del cáncer en líneas celulares de cáncer de próstata y en modelos de ratones que utilizaban tumores derivados de pacientes, conocidos como xenoinjertos.
De hecho, el laboratorio de Wang ha realizado un extenso trabajo de optimización de sus degradadores BET para tratar de identificar un candidato para avanzar en el desarrollo clínico, explica Wang.
El trabajo también identificó biomarcadores del metabolismo lipídico que serían útiles para monitorizar la respuesta de los pacientes al medicamento y para indicar qué tan efectivamente está tratando los tumores, señalan los investigadores.
"Este es precisamente el tipo de proyecto que es ideal para el descubrimiento de fármacos en la U-M - combina instalaciones de última generación, experiencia en enfermedades profundas y fuerza en el descubrimiento y optimización de compuestos", dijo Vincent Groppi, director de Michigan Drug Discovery, una colaboración que abarca toda la universidad para encontrar, financiar y guiar proyectos de descubrimiento de fármacos.