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Debilidad en algún abierto agrietada Superbugs

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Usando un programa de modelado complejo que las ayudas analizan la dinámica física de las moléculas de proteína grandes, estructural complejas, un equipo de investigación ha hecho progreso hacia encontrar un punto débil en la arquitectura de un grupo de enzimas que son esenciales para la resistencia antibiótico en un número de bacterias.

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En un artículo publicó en PLOS UNO, universidad de Carolina del Norte en comandante mayor Jenna R. Brown de la biología de Charlotte y su mentor de la facultad, el profesor de UNC Charlotte de la bioinformática y de la genómica Dennis R. Livesay, presentan un análisis de las cuatro estructuras actualmente sabidas de la proteína de las enzimas beta-lactamase de la clase C - las máquinas moleculares que se han desarrollado para permitir que las bacterias desmonten una variedad de moléculas antibióticos, incluyendo las cefalosporinas de la tercera generación.

Los investigadores encuentran que las cuatro moléculas son notable similares en tener una superestructura rígida de la proteína, pero con tres elementos estructurales “flexibles” en el sitio activo - la parte de la enzima que actúa en el antibiótico. El análisis demuestra que las estructuras flexibles “cooperativamente están correlacionadas” en sus movimientos - los movimientos de los segmentos moleculares se ligan y el acoplamiento es similar en las cuatro moléculas analizadas. Los investigadores dicen que la semejanza cercana inusual de las características dinámicas - la manera la dinámica juntada dentro de los lazos activos del sitio es preservada por el proceso evolutivo en cuatro diversos grupos bacterianos - y el hecho de que la flexibilidad correlacionada conservada suceda en el sitio activo implica que esta característica estructural específica es crítica a sus características antibacterianas avanzadas.

“De una perspectiva evolutiva, ésta es realmente fresco,” Livesay dijo. “Aquí está una proteína que tiene un sistema muy intenso de presiones evolutivas sobre él, haciendo estos acopladores críticos y no permitiendo que varíen. Nunca hemos visto eso antes. Estos acopladores son típicamente absolutamente variables, incluso cuando son enzimas de otra manera estrechamente vinculadas.”

“Este resultado es claramente importante porque está en el sitio activo, porque evolutionarily se conserva, y porque nunca hemos visto este grado de conservación en cualquier otro sistema antes,” Livesay observó. El análisis fue hecho usando el modelo del constreñimiento de la distancia (DCM), un programa del análisis de la proteína desarrollado por Livesay y el biofísico Donald Jacobs de UNC Charlotte que permite relativamente detallado pero también la comparación relativamente aerodinámica de las características y de los comportamientos de las estructuras complejas de la proteína basadas en su secuencia de aminoácidos.

El análisis estructural eficiente pero exacto De los DCM permitió que los investigadores hicieran comparaciones estructurales complejas entre muchas diversas (pero se relacionó) moléculas de proteína en los calendarios computacionales realistas que serían inaccesibles por métodos tradicionales. El DCM permite a investigadores a rápidamente y exactamente las diferencias específicas de punta en características dinámicas entre las estructuras, tales como cantidades de diferenciación de rigidez/de flexibilidad en las partes específicas de la estructura compleja de la proteína.

En un estudio anterior usando el DCM para analizar una clase relacionada de enzimas beta-lactamase, Livesay y Jacobs encontraron que los cambios evolutivos en la estructura de la enzima no tenían ninguna relación a los antibióticos específicos que la enzima era eficaz en desmontar. Los investigadores, sin embargo, encontraron que la estructura total de estas enzimas beta-lactamase de la clase A era inusualmente rígida. La estabilidad total de la proteína beta-lactamase, de los autores del estudio anterior sospechoso, no prohibidos cambios en los componentes del sitio activo para desarrollarse fácilmente y rápidamente porque la mayoría de los cambios allí no interrumpirían las características más generales de la proteína. La capacidad Beta-lactamase's casi sin fin de desarrollar la estructura de su sitio activo sin otras consecuencias quizás explica capacidad beta-lactamase's de desarrollarse rápidamente en respuesta a los nuevos antibióticos.

El encontrar anterior era discouraging para la medicina porque significó que había probablemente pocas (eventualmente) oportunidades de inhabilitar las enzimas de la clase A enlazando las pequeñas moléculas a las proteínas y cambiando su actividad enzimática con efectos alostéricos - el sitio activo era al parecer inafectado por los cambios en otras partes de la estructura de la proteína. Sin embargo, el encontrar actual con respecto a los componentes estructurales ligados, flexibles de los lactamases beta de la clase-c puede ser una historia muy diversa.

“Tenemos prueba evidente de nuestra última investigación que el alosterismo - conexiones dinámicas entre diversos componentes estructurales en una molécula grande - es muy sensible a la interrupción,” Livesay observamos. “Y hemos visto aquí que estos elementos juntados en los sitios activos de la clase C son conservados altamente por la evolución, probablemente por una buena razón relacionada con la función. Si usted pudiera interrumpir ese acoplador, hay una buena probabilidad que usted tendría un efecto terapéutico agradable.” Mientras que su laboratorio no hace descubrimiento de la droga, Livesay dice los puntos que encuentran a donde los laboratorios que hacen tal investigación deben mirar.

“Desde un punto de vista terapéutico, usted puede imaginarse que si usted podría crear una pequeña molécula que limita al sitio activo en alguna parte, podría desemparejar dinámica activa del lazo del sitio, y usted inhabilitaría algo vital a la enzima,” él dijo.

Teóricamente, el adición de tal molécula a los antibióticos que clasifican la neutralización beta-lactamases de C generalmente los haría eficaces otra vez contra las bacterias drogorresistentes, Livesay especuló. El laboratorio de Livesay continúa trabajando en analizar otras clases de beta-lactamase con la esperanza de que la comprensión de la dinámica estructural compleja de la enzima revele sus límites funcionales y sus debilidades. Parafraseando una cotización famosa de Theodosius Dobzhansky con respecto a la evolución, Livesay comentó: “Nada en biología tiene sentido excepto teniendo en cuenta la biofísica.”