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La resistencia a las terapias contra el cáncer existentes fue uno de los temas principales de la Semana Onco de Toulouse del 1 al 5 de febrero en el sur de Francia. Hablamos con Vera Pancaldi, laureada de la Cátedra de Bioinformática en Oncología del CRCT. Según ella, la inmunotera
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Revista MedicalExpo: ¿Puede describir su trabajo?
Vera Pancaldi: Llegué a Toulouse en septiembre de 2018 y la idea era iniciar un grupo de biología computacional en el CRCT. Había muchas personas con experiencia en oncología o biología, pero no muchas con experiencia en métodos modernos para tratar grandes datos y en cómo integrar diferentes tipos de datos para la medicina y la biología. Así que me dieron esta silla industrial que es generosamente financiada por la Fundación Toulouse Cancer Santé, Pierre Fabre e Inserm durante cinco años.
Estoy estudiando inmunooncología, que trata de entender cómo usar las células del sistema inmunológico para derrotar a las células cancerosas, en lugar de tratar de matar a las células cancerosas con quimioterapia. La quimioterapia también puede destruir muchas de las células buenas, lo que provoca efectos secundarios que a veces pueden ser perjudiciales para los pacientes. A menudo, ya hay células inmunes dentro de un tumor, sólo tienes que despertarlas para que sean capaces de matar las células cancerosas. La inmunoterapia es una revolución en la oncología, pero hasta ahora no hemos tenido una visión mecanicista clara de lo que ocurre dentro del tumor.
Dentro del tumor, hay muchos tipos de células diferentes, pero es difícil entender qué interacciones entre ellas llevan realmente al crecimiento del tumor o, en el caso de las terapias que funcionan, a que el tumor se reduzca o desaparezca. Cuando llegué a Toulouse, mi objetivo era aportar una perspectiva de biología computacional a todas estas cuestiones. La inmunoterapia puede ser muy exitosa en alrededor del 20 al 30% de los pacientes pero desafortunadamente en muchos otros pacientes funciona inicialmente pero luego se desarrolla resistencia y termina siendo un tratamiento que no es curativo.
"La inmunoterapia puede ser muy exitosa en alrededor del 20 o 30% de los pacientes, pero desafortunadamente en muchos otros pacientes funciona inicialmente, pero luego se desarrolla resistencia y termina siendo un tratamiento que no es curativo"
Revista MedicalExpo: ¿Por qué has estado trabajando en el cáncer de páncreas específicamente?
Vera Pancaldi: El cáncer de páncreas es uno de los peores cánceres porque no se ha avanzado mucho y la tasa de supervivencia relativa a cinco años sigue siendo inferior al 10%. Otros cánceres como el de mama son muy comunes y se pueden curar muy bien. A pesar de no ser una enfermedad común, el cáncer de páncreas es una de las primeras causas de muerte por cáncer, similar al cáncer de pulmón, que es mucho más común. Los pacientes son diagnosticados demasiado tarde y a menos que el tumor sea lo suficientemente pequeño para ser extirpado, no funcionan muchas terapias.
La inmunoterapia no ha funcionado en absoluto para este tipo de cáncer. La mayoría de las inmunoterapias que se están desarrollando ahora se basan en la reactivación de las células T que están dormidas en el tumor. Pero el problema es que a veces no hay células inmunes dentro del tumor que se puedan reactivar para matar el cáncer. Así que parte de mi trabajo es tratar de entender por qué hay casos en los que hay un ejército de estas células T y otros casos en los que parece que hay otras células inmunes presentes y que impiden que las células T entren en este cáncer.
Estoy trabajando en un modelo matemático para entender las interacciones entre los diferentes tipos de células del tumor. Si tenemos una simulación extendida de este modelo podríamos ver qué tipo de terapia podría combinarse con la inmunoterapia para hacerla funcionar realmente en el cáncer de páncreas. Utilizamos un modelo simple donde cada célula es como una persona con un comportamiento específico. Así que estudiamos las células, miramos lo que hacen y luego reproducimos estos comportamientos en nuestra simulación. La idea es partir de las reglas que sigue cada célula, que podemos identificar a partir de los experimentos, y luego estudiar los comportamientos emergentes de la masa de células juntas.
"La mayoría de las inmunoterapias que se están desarrollando ahora se basan en la reactivación de las células T que están dormidas en el tumor. Pero el problema es que a veces no hay células inmunes dentro del tumor que se puedan reactivar para matar el cáncer"
Revista MedicalExpo: ¿De dónde viene la resistencia a las terapias?
Vera Pancaldi: La resistencia es un problema interesante y complejo porque hay múltiples fuentes y diferentes tipos de resistencia. Creemos que es muy probable que la célula desarrolle resistencia cuando sólo hay un ataque. Las células cancerosas simplemente encuentran una manera de evadirlo cambiando su comportamiento o incluso cambiando sus características. Junto con la quimioterapia, muchos cánceres hoy en día son tratados con "terapias dirigidas" que golpean un punto débil específico en la célula cancerosa. Muy a menudo estas terapias generan resistencia a medida que cambian los puntos débiles del cáncer. Si fuéramos capaces de proporcionar múltiples ataques al mismo tiempo, funcionaría mejor. El poder de la terapia combinatoria es usar dos drogas para atacar el tumor para que sea más difícil que se escape.
Si fuéramos capaces de entender el origen de la lucha entre las células inmunes y las células cancerosas, y si pudiéramos desactivar esta lucha, entonces sería menos probable que el cáncer desarrollara resistencia. El hecho de que haya una competencia entre las células cancerosas y las células inmunes es lo que hace que las células cancerosas evolucionen tan rápido, a través de una fuerte presión de selección. Es un proceso similar a la evolución darwiniana, si una población se encuentra en una situación difícil y hay una presión muy fuerte para sobrevivir, los individuos van a estar mucho más motivados para diversificarse.
"El hecho de que haya una competencia entre las células cancerosas y las células inmunes es lo que hace que las células cancerosas evolucionen tan rápido, a través de una fuerte presión de selección. Es un proceso similar a la evolución darwiniana, si una población se encuentra en una situación difícil y hay una presión muy fuerte para sobrevivir, los individuos van a estar mucho más motivados para diversificarse"
Nadie sabe el camino correcto a la seguridad, así que cada uno intenta su propio camino. En el caso del cáncer, esto implica cambios en los fenotipos de las células (su comportamiento) pero también en los genes (instrucciones que determinan las características de la célula). El resultado es que las células cancerosas lucharán con más fuerza. Si fuéramos capaces de convencer a las células cancerosas de que no tiene sentido luchar, entonces es de esperar que las células cancerosas dejaran de buscar formas de escapar, no se desarrollaría resistencia y un solo tipo de ataque podría ser suficiente para detener el crecimiento del tumor.
Revista MedicalExpo: ¿Reemplazará algún día la inmunoterapia a la quimioterapia?
Vera Pancaldi: Ya está reemplazando a la quimioterapia en muchos lugares diferentes, especialmente está ofreciendo esperanza a la gente para la que la quimioterapia no funciona. Las personas con melanoma avanzado no solían tener elección, se consideraban incurables; ahora reciben inmunoterapia y algunos de ellos pueden vivir mucho más tiempo. En el melanoma, los resultados de la inmunoterapia son absolutamente increíbles. En el cáncer de pulmón, que también es una enfermedad muy mortal, está funcionando bastante bien, pero bastante bien no significa en todos los pacientes.
Así que para muchos cánceres, la inmunoterapia podría convertirse en el estándar de atención en algún momento, pero tenemos que entender por qué sólo funciona en un 20 a 30% de los pacientes. Con nuestros modelos matemáticos, estamos tratando de entender para qué personas podría funcionar y para cuáles no, de modo que podamos tratar sólo a los pacientes que se beneficiarán de ello.
"Para muchos cánceres, la inmunoterapia podría convertirse en el estándar de atención en algún momento, pero tenemos que entender por qué sólo funciona en el 20 o 30% de los pacientes"
Revista MedicalExpo: ¿Tiene la inmunoterapia algún efecto secundario?
Vera Pancaldi: A diferencia de la quimioterapia, la inmunoterapia no tiene muchos efectos secundarios, pero hay algunos. La potenciación del sistema inmunológico puede aumentar el riesgo de enfermedades autoinmunes que son condiciones permanentes que pueden ser muy debilitantes. También hay algunos casos raros de efectos secundarios graves, pero todavía estamos averiguando todos los detalles. Un problema de estas terapias es que son muy caras y es fundamental averiguar qué pacientes responden comprendiendo mejor las interacciones entre las células cancerosas y las células circundantes.
