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#Novedades de la industria
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La técnica podría ayudar a identificar a los pacientes que sufrirían daño chemo-inducido del corazón
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El Doxorubicin es una droga de la quimioterapia usada para tratar muchos cánceres, pero causa daño serio del corazón en algunos pacientes. Las células musculares de músculo cardíaco hicieron de las células epiteliales de enfermos de cáncer del pecho se pueden utilizar para estudiar este fenómeno.
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Los enfermos de cáncer que reciben un tipo concreto de quimioterapia llamaron funcionamiento del doxorubicin un riesgo de sostener severo, daño duradero del corazón. Pero no es posible predecir quién es probable experimentar este efecto secundario serio. Es también desconocido exactamente cómo el músculo cardíaco de los daños de la droga.
Ahora, los investigadores en Stanford University School de la medicina han mostrado que las células musculares de músculo cardíaco hicieron de las células epiteliales de enfermos de cáncer del pecho que sufrieron efectos secundarios cardiacos después de recibir el doxorubicin para responder más al contrario a la droga que las células hechas de los pacientes que no lo hicieron.
Estas células proveen de investigadores una plataforma dolorido necesaria para estudiar los efectos de la exposición del doxorubicin sobre las células musculares de músculo cardíaco humanas, y pueden permitirlas a un día predicen que los pacientes deban evitar la droga. Hasta ahora, los investigadores han confiado sobre todo en los modelos animales para investigar el fenómeno porque el tejido del músculo cardíaco es difícil de obtener de pacientes vivos.
“En el pasado, hemos intentado modelar esta toxicidad del doxorubicin en ratones exponiéndolos a la droga y entonces quitando el corazón para el estudio,” dijo Joseph Wu, Doctor en Medicina, doctorado, el director de Stanford Cardiovascular Institute y a un profesor de la medicina y de la radiología cardiovasculares. “Ahora podemos continuar nuestros estudios en células humanas con las células musculares de músculo cardíaco IPS-derivadas de pacientes reales. Un día podemos incluso poder predecir quién es probable conseguir en problema.”
Wu, que es también Simon H. Stertzer, Doctor en Medicina, profesor, es el autor mayor de la investigación, que fue publicada el 18 de abril en línea en medicina de la naturaleza. Paul Burridge, doctorado, instructor anterior de la medicina cardiovascular en Stanford, es el autor importante del estudio. Burridge ahora es profesor adjunto de la farmacología en la Universidad Northwestern.
La investigación confía en las células madres pluripotent inducidas, o las células del IPS, derivadas de las propias células epiteliales de los pacientes para hacer las células musculares de músculo cardíaco. Las células del IPS son las células madres que pueden ser engatusadas para convertirse en casi cualquier tejido en el cuerpo. La técnica da a investigadores el acceso a una variedad de tipos de la célula humana, tales como cerebro y células musculares de músculo cardíaco, que son típicamente difíciles de obtener para el estudio.
Efecto secundario tóxico
El cerca de 8 por ciento de enfermos de cáncer tratados con doxorubicin experimentará el daño del corazón, que puede ser bastante severo requerir un trasplante de corazón. La función del corazón el fallar es debido a la muerte de las células en el tejido del músculo del órgano. Este dilema coloca a pacientes en un inextricable médico, siendo curado de cáncer pero de enfermedad cardíaca posterior del sufrimiento como resultado de la quimioterapia. La predicción avanzada cuyo los pacientes son susceptibles al daño del corazón del doxorubicin beneficiaría grandemente a enfermos de cáncer.
Encontramos que las células de los pacientes que habían experimentado toxicidad del doxorubicin respondieron más negativamente a la presencia de la droga.
Para el estudio, los investigadores recogieron a las células epiteliales a partir de 12 mujeres, ocho de quién había sido tratada en Stanford para el cáncer de pecho. Cuatro de los ocho habían experimentado daño del corazón en respuesta a la droga mientras que no lo hicieron los otros cuatro. El otro grupo de cuatro mujeres servidas como temas sanos del control. Los investigadores utilizaron a las propias células epiteliales de los participantes del estudio para crear las células del IPS, que entonces crecieron en el laboratorio en las células musculares de músculo cardíaco.
“Encontramos que las células de los pacientes que habían experimentado toxicidad del doxorubicin respondieron más negativamente a la presencia de la droga,” dijimos a Burridge. “Batieron más irregular en respuesta a niveles crecientes de doxorubicin, y vimos un aumento significativo en muerte celular después de 72 horas de exposición a la droga cuando comparamos esas células a las células de los controles sanos o de los pacientes que no tenían daño del corazón.”
Algunos investigadores han propuesto que la sensibilidad particular de las células musculares de músculo cardíaco a la droga pudo ser porque tienen más mitocondrias que otras células en el cuerpo. Las mitocondrias sirven como fábricas de la energía de una célula, y las células musculares de músculo cardíaco del golpeo necesitan continuamente mucha energía en sus cursos de la vida. Pero también producen pequeñas cantidades de moléculas perjudiciales llamaron especies reactivas del oxígeno como subproducto de este proceso de energía-fabricación, y estas moléculas pueden dañar las membranas celulares y la DNA.
Misterio mitocondrial
Los investigadores encontraron que las células doxorubicin-sensibles experimentaron niveles más altos de daño de la DNA y de especie reactiva del oxígeno en presencia del doxorubicin. Estas células eran también más probables que las células de controles sanos o de los pacientes que no sostuvieron daño del corazón para iniciar un programa del suicidio celular, que se puede accionar por el daño a la membrana mitocondrial. Pero los investigadores hicieron otro descubrimiento que decía.
“Habíamos asumido, sobre la base de nuestra hipótesis, que las células doxorubicin-sensibles experimentarían una pérdida más severa en capacidad mitocondrial,” dijimos a Burridge. “Y eso era verdad. Pero también observamos que las células hechas de los pacientes que habían experimentado daño aparecían tener función mitocondrial de línea de fondo levemente diversa incluso antes de que la droga fue aplicada.”
No queremos curar a ninguno de estos pacientes de sus cánceres para dejarlos solamente con otro problema peligroso para la vida.
Es que las células musculares de músculo cardíaco de estos pacientes son fundamental diferentes que otras, quizás posible debido a la variación genética, según los investigadores. Esta diferencia genética podía hacer sus células musculares de músculo cardíaco responder negativamente al doxorubicin.
El paso siguiente es aprender más sobre qué causa la sensibilidad, que los investigadores de Stanford esperan hacer combinando sus estudios de las células IPS-derivadas con los estudios genoma-anchos existentes de la asociación que intentan establecer claramente las mutaciones de la DNA que pudieron causar la función comprometida del corazón.
El “Doxorubicin y otras drogas similares se utilizan para tratar muchos tipos de cánceres, incluyendo linfomas y leucemias,” dijo a Melinda Telli, Doctor en Medicina, profesor adjunto de la oncología en Stanford. Telli es co-autor del estudio y ayudó a los enfermos de cáncer del pecho del recluta para él. “Solamente no queremos curar a ninguno de estos pacientes de sus cánceres para dejarlos solamente con otro problema peligroso para la vida.”
El trabajo es un ejemplo del foco de Stanford Medicine en salud de la precisión, la meta cuyo es anticipar y prevenir enfermedad en el sano y exacto diagnosticar y tratar enfermedad en la enfermedad.
Otros co-autores de Stanford son escolares postdoctorales Yong Li, doctorado, Haodi Wu, doctorado, cantaron-Ging la ONG, el doctorado, Alexandra Holmstrom, doctorado, y a Alex Chang, doctorado; instructores Elena Matsa, doctorado, Antje Ebert, doctorado, y Michael Coronado, doctorado; estudiante de tercer ciclo Arun Sharma; profesor adjunto de la medicina cardiovascular Joshua Knowles, Doctor en Medicina, doctorado; profesor adjunto de la medicina Ronald Witteles, Doctor en Medicina; profesor de la microbiología y de la inmunología Helen Blau, doctorado; profesor de la cardiología pediátrica Daniel Bernstein, Doctor en Medicina; y profesor de la bioingeniería, de la genética y de la medicina Russ Altman, Doctor en Medicina, doctorado.
La investigación fue financiada por los institutos de la salud nacionales (concesiones K99/R00HL121177, R21HL123655, R01LM05652, R01GM102365, R24GM61374, R01HL123968, R01HL126527, R01HL128170 y R01HL130020), el instituto de California de la medicina regenerador, la asociación americana del corazón, una investigación de translación Grant Young Investigator Award de Dixon, la asociación de la distrofia muscular y el fondo de Burroughs Wellcome.
Stanford Department de la medicina y Stanford Cardiovascular Institute también apoyaron el trabajo.