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La proteína aumenta las señales que protegen a las células cancerosas

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Los investigadores han identificado un vínculo entre la expresión de un gen cáncer-relacionado y las moléculas de la célula-superficie que protegen tumores contra el sistema inmune.

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Una proteína cáncer-asociada llamada Myc controla directamente la expresión de dos moléculas sabidas para proteger las células del tumor contra el sistema inmune del anfitrión, según un estudio por los investigadores en Stanford University School de la medicina.

El hallazgo es el primer para ligar dos pasos críticos en el desarrollo de un tumor acertado: crecimiento incontrolado de la célula — cuando es transformado o misregulated, Myc causa un aumento en los niveles de proteínas que promuevan la división celular — y una capacidad de ser más listo que las moléculas inmunes significadas para pararla.

El estudio fue publicado el 10 de marzo en línea en ciencia. Decano Felsher, Doctor en Medicina, doctorado, profesor de la oncología y de la patología, es el autor mayor. El autor importante es escolar postdoctoral Stephanie Casey, doctorado. El trabajo fue conducido en colaboración con investigadores en la universidad de Wurzburg.

“Nuestros hallazgos describen una conexión íntima, causal entre cómo los oncogenes como cáncer de la causa de Myc y cómo esas células cancerosas manejan evadir el sistema inmune,” Felsher dijo.

‘No me coma’ y ‘no me encuentre’

Una de las moléculas es la proteína CD47, que los investigadores en el laboratorio de Stanford de Irving Weissman, Doctor en Medicina, han descubierto que los servicios como “no me comen” señal de guardar apagado el cáncer-engullimiento de las células inmunes llamaron macrófagos. Weissman es la Virginia y el D.K. Ludwig Professor para la investigación clínica en la investigación de cáncer y el director del instituto de Stanford para la biología de célula madre y la medicina regenerador.

Casi todos los cánceres humanos expresan niveles de CD47 en sus superficies, y un anticuerpo que apunta la proteína CD47 está actualmente en los ensayos clínicos phase-1 para una variedad de cánceres humanos.

La otra molécula es “no me encuentra” PD-L1 llamado proteína, sabido para suprimir el sistema inmune durante cáncer y enfermedades autoinmunes pero también en embarazo normal. Overexpressed a menudo en las células humanas del tumor. Un anticuerpo que ata a PD-L1 ha sido aprobado por los E.E.U.U. Food and Drug Administration para tratar el cáncer de pulmón de la vejiga y de la no-pequeño-célula, pero él se ha mostrado para ser eficaz en el tratamiento de muchos cánceres.

Decano Felsher

Decano Felsher

En cáncer, Myc un sospechoso usual

Los investigadores en el laboratorio de Felsher han estado estudiando la proteína de Myc para más de una década. Es codificada por un tipo de gen conocido como oncogene. Los Oncogenes realizan normalmente funciones celulares vitales, pero cuándo se transformó o expresó incorrectamente ellos sienten bien a promotores potentes del cáncer. El oncogene de Myc se transforma o misregulated adentro sobre la mitad de todos los cánceres humanos.

Particularmente, el laboratorio de Felsher estudia un fenómeno conocido como apego del oncogene, en el cual las células del tumor son totalmente dependientes en la expresión del oncogene. El bloqueo de la expresión del gen de Myc en estos casos causa la regresión completa de tumores en animales.

En 2010, Felsher y sus colegas mostraron que esta regresión podría ocurrir solamente en animales con un sistema inmune intacto, pero no estaba claro por qué.

“Desde entonces, lo he tenido en la parte posterior de mi mente que debe haber una relación entre Myc y el sistema inmune,” dije a Felsher.

Apagar la expresión de Myc

Casey y Felsher decidían ver si había un vínculo entre la expresión de Myc y los niveles de las proteínas CD47 y PD-L1 en la superficie de células cancerosas. Para hacer así pues, investigaron qué sucedería si él apagó activamente la expresión de Myc en células del tumor de ratones o de seres humanos. Encontraron que una reducción en Myc causó una reducción similar en los niveles las proteínas de CD47 y PD-L1 en la superficie del ratón y las células agudas humanas de la leucemia linfoblástica, ratón y las células cancerosas de hígado humanas, las células cancerosas de piel humanas, y las células cancerosas humanas del pulmón de la no-pequeño-célula. En cambio, los niveles de otras moléculas inmunoreguladoras encontradas en la superficie de las células eran inafectados.

Lo he tenido en la parte posterior de mi mente que debe haber una relación entre Myc y el sistema inmune.

En público - los datos disponibles de la expresión génica sobre muestras del tumor de centenares de pacientes, encontraron que los niveles de expresión de Myc correlacionados fuertemente con los niveles de la expresión de los genes CD47 y PD-L1 en hígado, riñón y tumores colorrectales.

Los investigadores entonces consideraban directamente las regiones reguladoras en los genes CD47 y PD-L1. Encontraron los niveles del límite de la proteína de Myc directamente a las regiones del promotor de CD47 y de PD-L1 en células de la leucemia del ratón, así como en una variedad de células humana del cáncer de hueso. Podían también verificar que este atascamiento aumentó la expresión del gen CD47 en una variedad de células de la sangre humana.

Sinergia posible del tratamiento

Finalmente, Casey y Felsher dirigieron las células de la leucemia del ratón para expresar constantemente los genes CD47 o PD-L1 sin importar la situación de la expresión de Myc. Estas células podían mejor que no regresaron las células del control para evadir la detección de células inmunes como macrófagos y las células de T, y, a diferencia en de experimentos anteriores del laboratorio de Felsher, los tumores que se presentaban de estas células cuando la expresión de Myc fue desactivada.

“Qué estamos aprendiendo somos que si CD47 y PD-L1 están presentes en las superficies de células cancerosas, incluso si usted cierran un gen del cáncer, el animal no monta una inmunorespuesta adecuada, y los tumores no regresan,” dijo a Felsher.

El trabajo sugiere que una combinación de terapias que apuntaban la expresión de Myc y CD47 o PD-L1 podría posiblemente tener un efecto sinérgico reduciendo o parando crecimiento del tumor, y también agitando una bandera roja en el sistema inmune, Felsher dijo.

“Hay un sentido cada vez mayor del enorme entusiasmo en el campo de la inmunoterapia del cáncer,” dijo a Felsher. “En muchos casos, está trabajando. Pero no se está clara porqué algunos cánceres son más sensibles que otros. Nuestro trabajo destaca un enlace directo entre la expresión del oncogene y la regulación inmune que se podrían explotar para ayudar a pacientes.”

La investigación es un ejemplo del foco de Stanford Medicine en salud de la precisión, la meta cuyo es anticipar y prevenir enfermedad en el sano y exacto diagnosticar y tratar enfermedad en la enfermedad.

Otros co-autores de Stanford del papel son instructor Yulin Li, Doctor en Medicina, doctorado de la oncología; escolares postdoctorales Ling Tong, doctorado, Arvin Gouw, doctorado, y Virginie Baylot, doctorado; asistente de investigación anterior Kelly Fitzgerald; y estudiante universitario Rachel Do.

La investigación fue apoyada por los institutos de la salud nacionales (concesiones RO1CA089305, CA170378, CA184384, CA105102, P50 CA114747, U56CA112973, U01CA188383, 1F32CA177139 y 5T32AI07290).

El departamento de Stanford de medicina también apoyó el trabajo.

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