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Los tumores se vuelven contra la quimioterapia

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Algunas pacientes con cáncer de mama reciben quimioterapia antes de que el tumor se extirpe con cirugía.

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Este enfoque, llamado terapia "neoadyuvante", ayuda a reducir el tamaño del tumor para facilitar la cirugía de conservación de la mama, e incluso puede erradicar el tumor, dejando pocas o ninguna célula cancerosa para que el cirujano la extirpe. En esos casos, es muy probable que los pacientes permanezcan libres de cáncer de por vida después de la cirugía.

Pero no todos los tumores se encogen con la quimioterapia. Si el tumor se resiste a la terapia neoadyuvante, puede haber un mayor riesgo de desarrollar enfermedad metastásica, lo que significa que el tumor recurrirá en otros órganos, como los huesos o los pulmones. Esto podría deberse a las células cancerosas que resisten la quimioterapia y se diseminan a otros órganos mientras se está tratando el tumor primario.

Ahora, un equipo internacional de científicos dirigido por Michele De Palma en la EPFL ha arrojado nueva luz sobre este proceso. Trabajando con modelos tumorales experimentales, los investigadores encontraron que dos medicamentos quimioterapéuticos usados con frecuencia por las pacientes, paclitaxel y doxorrubicina, inducen a los tumores mamarios a liberar pequeñas vesículas llamadas exosomas. Bajo quimioterapia, los exosomas contienen la proteína anexión-A6, que no está presente en los exosomas liberados por tumores no tratados. "Parece que la carga de la anexión-A6 en los exosomas aumenta significativamente en respuesta a la quimioterapia", explica Ioanna Keklikoglou, primera autora del estudio.

Después de ser liberados de un tumor tratado con quimioterapia, los exosomas circulan en la sangre. Al llegar al pulmón, los exosomas liberan su contenido, incluida la anexión-A6. Esto estimula a las células pulmonares a liberar otra proteína, la CCL2, que atrae a las células inmunitarias llamadas monocitos.

Esta reacción inmune puede ser peligrosa, ya que estudios anteriores han demostrado que los monocitos pueden facilitar la supervivencia y el crecimiento de células cancerosas en el pulmón, que es uno de los pasos iniciales en la metástasis. "En resumen, nuestro estudio ha identificado una nueva relación entre la quimioterapia y la metástasis del cáncer de mama", dice De Palma.

Corroborando sus datos de laboratorio, los investigadores encontraron mayores niveles de anexión-A6 también en los exosomas de pacientes de cáncer de mama que recibían quimioterapia neoadyuvante. Sin embargo, De Palma advierte que no hay que sacar conclusiones precipitadas: "Aunque esta observación apoya la importancia de nuestros hallazgos, por el momento no sabemos si la anexión A6 tiene alguna actividad pro-metastásica en el cáncer de mama humano".

De manera importante, los investigadores encontraron que la neutralización de la anexión-A6 o el bloqueo de los monocitos durante la quimioterapia previene que los tumores mamarios experimentales hagan metástasis en el pulmón. Estos resultados pueden ayudar a mejorar la eficacia y la seguridad de la quimioterapia neoadyuvante. "Se han desarrollado varios inhibidores de monocitos para uso clínico, por lo que pueden ser probados en combinación con quimioterapia neoadyuvante para limitar potencialmente los efectos secundarios no deseados mediados por exosomas", dice De Palma.

"Nuestros hallazgos no deben desalentar a los pacientes a recibir quimioterapia neoadyuvante cuando está indicada", agrega el equipo clínico del estudio. "Sigue siendo un tratamiento esencial y potencialmente curativo para muchos cánceres de mama invasivos, como lo demuestran múltiples ensayos clínicos."

El laboratorio del profesor De Palma forma parte del Instituto Suizo de Investigación Experimental del Cáncer (ISREC) dentro de la Escuela de Ciencias de la Vida de la EPFL. El ISREC participa activamente en el Swiss Cancer Center Léman (SCCL), un consorcio de investigación sobre el cáncer que incluye el Hospital Universitario de Lausana (CHUV), los Hospitales Universitarios de Ginebra (HUG), las universidades de Lausana (UNIL) y Ginebra (UNIGE), y la EPFL.