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#Novedades de la industria
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Identificación IEM
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La combinación de la metabolómica y la secuenciación del ADN podría ser la clave para descubrir nuevos errores innatos del metabolismo en los niños.
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Aunque individualmente son extremadamente raros, los errores innatos del metabolismo (EIM) juntos constituyen una porción considerable del espectro más amplio de los trastornos genéticos. Sin embargo, siguen estando subdiagnosticados y subtratados (1). Un grupo multidisciplinario con sede en el Centro Médico Southwestern de la Universidad de Texas en Dallas está trabajando para mejorar nuestra comprensión de estas diversas condiciones. En un estudio reciente, combinaron datos genómicos y metabolómicos para diagnosticar la deficiencia de lipoiltransferasa-1 (LIPT1D), un EIM caracterizado por un desarrollo cerebral anormal, convulsiones y acidosis láctica (2). El equipo es optimista en cuanto a que el nuevo enfoque podría proporcionar la base para una identificación y tratamiento más rutinarios de los EIM.
"Sabemos desde hace mucho tiempo que se pueden tratar muchos EIM si se detecta rápidamente el trastorno metabólico subyacente", dice Ralph DeBerardinis, profesor de genética pediátrica y metabolismo de la UT Southwestern y coautor del artículo. La fenilcetonuria (PKU), un EIM bien conocido, se caracteriza por no metabolizar la fenilalanina, lo que resulta en la acumulación de fenilalanina y metabolitos relacionados en la sangre y la orina, anormalidades que se detectan fácilmente mediante pruebas de laboratorio (3). Pero muchas otras enfermedades siguen estando mal caracterizadas y son mucho más difíciles de identificar, algo que DeBerardinis espera abordar con técnicas avanzadas. "Se ha hecho evidente que la aplicación de una amplia tecnología de perfiles nos permitirá comprender los trastornos metabólicos a un nivel más granular, lo que nos ayudará a descubrir estas afecciones y, en última instancia, a desarrollar nuevas terapias", afirma (4).
Este enfoque nos permite identificar nuevas conexiones en la tabla metabólica y, con suerte, desarrollar formas de compensar los defectos metabólicos en los EIM...
Parte del problema es que los enfoques diagnósticos actuales tienen un alcance limitado. DeBerardinis ciertamente lo cree; después de todo, incluso las pruebas clínicas más sofisticadas sólo pueden recoger una pequeña fracción de los marcadores potenciales. "Es posible que pueda detectar 50 biomarcadores más o menos en un laboratorio de alta calidad", dice DeBerardinis. "Pero hay potencialmente miles de metabolitos detectables en la sangre - cada uno de los cuales podría estar asociado con un nuevo EIM."
¿Podría la combinación de perfiles genómicos y metabolómicos amplios descritos por el grupo dar una visión más holística del perfil potencial de la enfermedad de un paciente, e incluso dar pistas sobre cómo abordar la deficiencia? La evidencia preliminar es prometedora: el equipo identificó una variante en LIPT1, un gen que codifica la lipotransferasa necesaria para la función de la deshidrogenasa de 2 citoácidos (2KDH). Pudieron asociar la variante con niveles anormales de varios lípidos, aminoácidos y ácidos orgánicos. El resultado ha dado a DeBerardinis y a su equipo la confianza de que su enfoque tiene mérito. "Este tipo de información, esta caracterización de las anomalías metabólicas, puede ayudarnos a empezar a pensar en el tratamiento de la enfermedad", dice DeBerardinis.
Por supuesto, cualquier anormalidad tendrá que ser validada en los pacientes - algo que DeBerardinis destaca rápidamente: "Ya hemos evaluado el perfil metabólico de unos 500 pacientes que sufren de un IEM", dice. "Entre ellos hay unos 100 con EIM conocidos y muchos otros con enfermedades que creemos que son novedosas." Los resultados confirman algo que DeBerardinis ha sospechado durante mucho tiempo - que cada persona es metabólicamente única, así como lo es genéticamente. "Este enfoque nos permite identificar nuevas conexiones en la carta metabólica y desarrollar formas de compensar los defectos metabólicos en los IEM."
Ciertamente parece que hay muchas razones para el optimismo, pero DeBerardinis está dispuesto a hacer hincapié en la cautela, al menos por ahora. "Realmente necesitamos saber más sobre la variabilidad metabólica en la población normal primero", dice. Para obtener esos datos, el equipo está buscando más lejos. "Hemos establecido colaboraciones con genetistas médicos en Pakistán, donde la frecuencia de EIM no diagnosticados es alta. Debido a que esa población ha permanecido relativamente subestudiada, existe la oportunidad de descubrimientos que nos ayudarán a entender y tratar mejor los EIM", dice DeBerardinis. Y aunque ese proyecto comenzó hace sólo unos meses, ya se están haciendo progresos. "Tenemos alrededor de 150 muestras hasta ahora - estamos muy emocionados de ver a dónde nos lleva el trabajo."