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Los investigadores van más allá de la secuenciación y crean un genoma en 3D

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Jude Children's Research Hospital los científicos han creado el primer mapa en 3D del genoma de un ratón y lo han utilizado para descubrir oro científico. El oro incluye una visión desde el aprendizaje automático de la organización y la función genómica durante el desarrollo. La investigación apareció el 4 de septiembre en la revista Neuron.

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"Entender la forma en que las células organizan sus genomas durante el desarrollo nos ayudará a entender su capacidad para responder al estrés, las lesiones y las enfermedades", dijo Michael Dyer, PhD, presidente del Departamento de Neurobiología del Desarrollo del St. Jude e investigador del Instituto Médico Howard Hughes. Él y Xiang Chen, PhD, miembro asistente del Departamento de Biología Computacional de St. Jude, son los autores correspondientes.

La investigación se centró en las células de la varilla con sensor de luz en la retina del ratón. Más de 8.000 genes se activan o desactivan durante el desarrollo de la retina. Miles de regiones reguladoras a través del genoma también juegan un papel importante. Los investigadores utilizaron una tecnología llamada captura de conformación cromosómica ultra profunda o análisis Hi-C para mapear esas interacciones en las células de la varilla del ratón.

Anteriormente, la genómica 3D se ha centrado principalmente en la comprensión de la regulación de genes específicos y ha trabajado con células que crecen en el laboratorio.

Utilizando el análisis integrado de datos de una variedad de fuentes y el aprendizaje automático, los investigadores demostraron que la organización genómica cambió de manera sorprendente en diferentes etapas de desarrollo. "Estos cambios no son aleatorios, sino parte del programa de desarrollo de las células", señaló Dyer.

Dyer y sus colegas han utilizado el mismo enfoque para crear un mapa genómico en 3D del cerebelo del ratón, una estructura cerebral en la que se puede desarrollar el meduloblastoma. El meduloblastoma es el tumor cerebral maligno pediátrico más común.

Embalaje

El genoma humano está codificado en los 3.000 millones de bases químicas del ADN humano. Desde que el primer genoma humano se secuenció completamente en 2003, los investigadores han utilizado la tecnología para identificar y estudiar las alteraciones genómicas hereditarias o adquiridas que conducen al cáncer y otras enfermedades.

El ADN de una sola célula humana mide aproximadamente 1,8 metros de largo. Para funcionar, el ADN se empaqueta en un paquete microscópico que encaja en el núcleo de las células. Los bucles de ADN resultantes pueden reunir regiones del genoma que, de otro modo, serían distantes. Los detalles clave, incluyendo un mapa en 3D de los bucles y las interacciones que fomentaban, eran en gran medida un misterio.

Genoma 3D

El estudio actual capturó interacciones a larga distancia entre promotores (regiones de ADN que promueven la expresión génica) y potenciadores (regiones que aumentan la expresión génica) en diferentes etapas del desarrollo de la retina. Los investigadores también hicieron un seguimiento de los cambios en la organización del genoma durante el desarrollo. Eso incluyó el primer uso de máquinas que aprenden a medir qué tan fácilmente son accesibles los genes para la transcripción. Chen lideró el esfuerzo de aprendizaje automático.

Aspectos destacados adicionales

La investigación también incluyó el primer informe de un poderoso regulador de la expresión génica, un súper potenciador, que funcionaba en una célula específica en una etapa específica de desarrollo. El hallazgo es importante porque los súper potenciadores pueden ser secuestrados en cánceres de desarrollo del cerebro y otros órganos.

En este estudio, los científicos determinaron que cuando se eliminó un circuito regulador central del gen Vsx2, se eliminó una clase entera de neuronas (neuronas bipolares). No se identificaron otros defectos. La eliminación del gen Vsx2 causa muchos más defectos en el desarrollo de la retina, por lo que el superfactor es altamente específico de las neuronas bipolares.

Los investigadores desarrollaron un modelo genético de ratón del defecto que los científicos están usando para estudiar los circuitos neuronales en la retina.

Los datos del estudio y un video instructivo están disponibles para los investigadores de todo el mundo a través de St. Jude Cloud, un recurso en línea para compartir datos basado en la nube.