Diagnóstico complementario y complementario en oncología y más allá

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La heterogeneidad de la enfermedad y la variabilidad entre pacientes contribuyen a las diferencias en la eficacia y seguridad del fármaco. Esta variabilidad inicia un ciclo de prueba y error que continúa hasta que se identifica un medicamento adecuadamente seguro y eficaz para cada paciente individual. La medicina personalizada promete eliminar el método de ensayo y error mediante la incorporación de biomarcadores predictivos en la toma de decisiones terapéuticas.

La comprensión acumulada de los mecanismos de la enfermedad y los avances en el diagnóstico molecular en los últimos años han estimulado el aumento del número de ensayos de biomarcadores predictivos que se están desarrollando. Estos ensayos pueden ser categorizados como diagnósticos complementarios o complementarios, y varios de ellos están actualmente aprobados por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA). Aunque la mayoría se utilizan en conjunto con terapias oncológicas, otras áreas terapéuticas también pueden beneficiarse de estos ensayos predictivos.

La oncología ha encabezado el desarrollo y crecimiento de la industria de diagnóstico complementario y complementario. Los ensayos de biomarcadores predictivos se desarrollaron por primera vez en la década de 1970, cuando se descubrió que la eficacia del tamoxifeno se correlacionaba con el estado del receptor de estrógeno en pacientes con cáncer de mama en estadio avanzado.1 Posteriormente, cuando Genentech desarrolló el antagonista del receptor HER2 trastuzumab, colaboró con Dako en el desarrollo de un ensayo de diagnóstico in vitro para evaluar a las pacientes con cáncer de mama en busca de sobreexpresión de HER2. En 1998, este ensayo de inmunohistoquímica (IHC), conocido como HercepTest, se convirtió en el primer diagnóstico complementario aprobado por la FDA. Desde entonces, varios productos oncológicos han adoptado el modelo de codesarrollo de diagnóstico de fármacos, aunque la FDA también permite que los diagnósticos complementarios y sus fármacos correspondientes sean aprobados en diferentes momentos.

La FDA define un diagnóstico complementario como "un dispositivo médico, a menudo un dispositivo in vitro, que proporciona información que es esencial para el uso seguro y eficaz de un medicamento o producto biológico correspondiente" Los diagnósticos complementarios tienen por objeto identificar a los pacientes que tienen más probabilidades de beneficiarse de un determinado producto terapéutico o, a la inversa, a los que tienen más probabilidades de sufrir efectos adversos graves debido al producto. En particular, el ensayo de diagnóstico complementario se identifica en la etiqueta del medicamento o producto biológico correspondiente en Indicaciones y uso o Selección del paciente.

Aunque todavía no existe una definición oficial de diagnóstico complementario, la FDA ha presentado un proyecto de definición. Afirma que los diagnósticos complementarios "identifican un subconjunto de pacientes definido por biomarcadores que responden particularmente bien a un fármaco y ayudan a evaluar el riesgo/beneficio para pacientes individuales, pero que no son prerrequisitos para recibir el fármaco"

Actualmente, 32 medicamentos están vinculados a 33 diagnósticos complementarios de oncología que han sido aprobados por la FDA. Estos ensayos ayudan a identificar poblaciones relevantes de pacientes basándose en el mecanismo de acción del medicamento. Por ejemplo, diagnósticos in vitro como el EGFR pharmDx Kit (Dako), cobas KRAS Mutation Test (Roche Molecular Systems), Praxis Extended RAS panel (Illumina) y FoundationOne CDx (Foundation Medicine) ayudan a identificar a los pacientes con cáncer colorrectal elegibles para el tratamiento con los inhibidores EGFR cetuximab y panitumumab basados en la expresión de los receptores del EGFR o en la ausencia de mutaciones KRAS. De manera similar, Ventana Medical Systems, Abbott Molecular y Foundation Medicine han desarrollado ensayos de secuenciación de próxima generación para identificar a pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas que pueden recibir tratamiento con inhibidores de la ALK (ceritinib, crizotinib y alectinib). Estos ensayos determinan cualitativamente la expresión de ALK y el reordenamiento de genes. Los diagnósticos complementarios también han sido aprobados para el cáncer ovárico, gástrico, urotelial y cervical, así como para los melanomas.

En 2015, la FDA aprobó el PD-L1 IHC 28-8 pharmDx de Dako como el primer diagnóstico complementario para el fármaco oncológico nivolumab en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas. Actualmente, dos fármacos oncológicos (nivolumab y atezolizumab) tienen diagnósticos complementarios cuyas indicaciones se amplían para incluir el melanoma y el carcinoma urotelial.2 Los ensayos IHC de Dako y Ventana miden la expresión de la proteína PD-L1 para identificar a los pacientes que pueden demostrar una mejor respuesta a los inhibidores de los receptores de la PD-1, pero los ensayos no son requisitos previos para recibir el fármaco.

La oncología comprende aproximadamente el 87 por ciento del mercado de diagnóstico complementario en Norteamérica y el 95 por ciento en Europa. Con casi el 60 por ciento de los medicamentos en fase avanzada de desarrollo clínico que dependen de datos de biomarcadores3, se espera que la oncología continúe liderando el campo de la medicina personalizada.

Siguiendo el ejemplo de la oncología, las compañías biofarmacéuticas también están desarrollando diagnósticos complementarios en otras áreas de la enfermedad. Algunas estimaciones sugieren que casi la mitad de las terapias actualmente en ensayos clínicos de fase 3 están asociadas con un ensayo biomarcador no oncológico.4 A continuación se analizan las principales áreas terapéuticas para el desarrollo de acompañantes y diagnósticos complementarios.

En 2012, la FDA aprobó el ensayo Stratify JCV de Quest Diagnostics, un inmunoensayo para ayudar a estratificar el riesgo en pacientes con esclerosis múltiple que reciben natalizumab. El diagnóstico complementario detecta anticuerpos contra el virus JC que se asocian con un mayor riesgo de desarrollo de una infección cerebral poco frecuente pero grave en pacientes que se someten a una terapia prolongada con natalizumab.

De los 261 medicamentos aprobados por la FDA con información de etiquetado farmacogenómico, 54 se utilizan en el tratamiento de trastornos psiquiátricos o neurológicos. Esta área terapéutica es, por tanto, un candidato viable para el desarrollo de diagnósticos complementarios y complementarios. Aunque en la actualidad no existe un complemento farmacogenómico aprobado por la FDA ni un diagnóstico complementario para los trastornos neurológicos, existen varias pruebas de laboratorio certificadas por la CLIA. Por ejemplo, la prueba psicotrópica GeneSight de Assurex Health y la prueba PGxPsych de Admera Health evalúan la influencia de varias variantes genéticas individuales para predecir la respuesta del paciente a 38 a 60 medicamentos neuropsiquiátricos. Recientemente, Adial Pharmaceuticals anunció planes para comenzar estudios de fase 3 de su droga AD04 para el trastorno por consumo de alcohol en sujetos con genotipos diana. La compañía se ha asociado con Eurofins Scientific para desarrollar un diagnóstico cuantitativo basado en la reacción en cadena de la polimerasa para ayudar a identificar la población de pacientes adecuada.

A medida que la población mundial de individuos de 65 años de edad y mayores continúa creciendo, es esencial desarrollar medicamentos y diagnósticos complementarios para los trastornos neurodegenerativos relacionados con la edad, como la enfermedad de Alzheimer (EA). Los niveles de LCR de Aβ o de los biomarcadores de neuroimagen de tomografía de emisión de tau y positrones (TEP) se están evaluando como posibles acompañantes para el diagnóstico en un ensayo clínico de fase 3 del gantenerumab de Roche en pacientes con EA prodrómica.5 Otros ensayos clínicos que evaluaron simultáneamente los fármacos para la EA (verubecestat de Merck y solanezumab de Eli Lilly) y los diagnósticos fracasaron en mostrar beneficios significativos.

En las últimas dos décadas, los fármacos biológicos como los anti-TNF-α han revolucionado el tratamiento de los trastornos inflamatorios, incluida la artritis reumatoide. Sin embargo, con un tercio de los pacientes que no responden adecuadamente a estos agentes, depender únicamente del ensayo y error para identificar el agente biológico apropiado puede resultar costoso. Por lo tanto, los polimorfismos de un solo nucleótido en el TNF-α o su receptor y otras variantes genéticas pueden utilizarse como biomarcadores predictivos en el desarrollo de diagnósticos complementarios y complementarios para estratificar a los pacientes en respondedores y no respondedores potenciales. Además, Crescendo Bioscience ha incorporado al panel de pruebas de Vectra DA otros biomarcadores proteicos implicados en la regulación inmunitaria para clasificar a los pacientes en función de la gravedad de la enfermedad y para medir los cambios en la respuesta al tratamiento farmacológico.6

Las moléculas inflamatorias también están siendo evaluadas como biomarcadores potenciales para el asma. Un ensayo para medir los niveles séricos de periostino se utilizó como diagnóstico complementario en los ensayos de fase 3 de dos inhibidores de la IL13 (lebrikizumab de Genentech y tralokinumab de AstraZeneca).

Los diagnósticos complementarios que prueban el tropismo del VIH identifican a los pacientes adecuados para el tratamiento con el medicamento antirretroviral maraviroc. El maraviroc inhibe específicamente la entrada del virus VIH dependiente del receptor CCR5, pero no de los virus CXCR4 dependientes del receptor o del trópico dual. Por lo tanto, la prueba del tropismo del VIH es un prerrequisito para el uso del medicamento.

Los estudios farmacogenómicos sugieren que los individuos con variantes genéticas específicas pueden tener un mayor riesgo de efectos adversos en respuesta a dos medicamentos antirretrovirales: el abacavir y el efavirenz. Aunque no existe ninguna prueba aprobada por la FDA para confirmar esto, existen varios paneles de prueba desarrollados en laboratorio. Además, los pacientes infectados con hepatitis C que portan variantes genéticas específicas pueden ser resistentes a los agentes antivirales mericitabina y danoprevir.

La creciente resistencia a los antimicrobianos plantea retos considerables en el tratamiento de las enfermedades infecciosas. En 2012, Cempra Pharmaceuticals colaboró con Curetis para utilizar la plataforma de diagnóstico molecular basada en PCR de esta última para ayudar al diagnóstico de patógenos durante el ensayo de fase 3 de su medicamento para la neumonía. Aunque el medicamento no fue aprobado por la FDA, el ensayo allanó el camino para el co-desarrollo de diagnósticos de medicamentos en el campo de las enfermedades infecciosas. A principios de este año, la FDA publicó un documento guía para promover el desarrollo coordinado de medicamentos antimicrobianos y dispositivos de prueba de susceptibilidad antimicrobiana.

La fibrosis quística es una enfermedad autosómica recesiva caracterizada por mutaciones en el gen CFTR que codifica un canal iónico. Se han identificado y clasificado cerca de 2.000 mutaciones causantes de enfermedades según la naturaleza del defecto que causan. Los fármacos para la fibrosis quística actualmente disponibles en el mercado son eficaces contra las mutaciones específicas de la CFTR. Por ejemplo, ivacaftor no es efectivo en pacientes que son homocigotos para la mutación F508del; sin embargo, las combinaciones de lumacaftor e ivacaftor o tezacaftor e ivacaftor son beneficiosas en dichos pacientes. Por lo tanto, se recomienda una prueba de mutación CFTR antes de iniciar el tratamiento.

Varias pruebas de detección de mutaciones CFTR basadas en ácido nucleico han sido aprobadas para su uso por la FDA. Estos incluyen el ensayo de genotipado de la fibrosis quística (Celera Diagnostics), InPlex CF Molecular Test (Third Wave Technology), Verigene CFTR y Verigene PolyT (Nanosphere Inc.), y xTAG Cystic Fibrosis 39/60 Kit (Luminex Molecular Diagnostics), entre otros. La prueba más reciente aprobada es el ensayo MiSeqDx Cystic Fibrosis 139-Variant de Illumina, basado en la tecnología de secuenciación de próxima generación.

Aunque la oncología domina actualmente el campo del diagnóstico complementario y complementario, el descubrimiento de biomarcadores predictivos y los avances tecnológicos están permitiendo el progreso en otras áreas terapéuticas. Mientras que las enfermedades infecciosas y la fibrosis quística pueden progresar rápidamente debido a su patogénesis bastante sencilla, los estados de enfermedad heterogéneos como el asma, la enfermedad de Alzheimer y los trastornos psiquiátricos son mucho más difíciles. Las lagunas en el conocimiento sobre la progresión de la enfermedad y la falta de biomarcadores predictivos limitan el desarrollo de diagnósticos complementarios para estas enfermedades poligénicas. Otros retos adicionales son la dificultad en la recolección de muestras y la escasez de biomarcadores sanguíneos.

A pesar de estos desafíos, se estima que el mercado de diagnóstico complementario y complementario superará los 7.000 millones de dólares en 2024. La industria está siendo testigo de un cambio en el paradigma de "un medicamento, una prueba", con compañías que ahora formulan sistemas de alto rendimiento y paneles multibiomarcadores para probar varios medicamentos a la vez. Este flujo exige que los organismos reguladores formulen políticas de diagnóstico complementario y pruebas desarrolladas en laboratorio para garantizar la seguridad de los pacientes.