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El mecanismo de resistencia a los antibióticos muestra el talón de Aquiles

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Un equipo de investigación internacional encabezado por científicos del Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad de Texas en Houston (UTHealth) ha descubierto cómo una proteína liberada por una superbacteria mortal permite al microorganismo detectar y evadir el ataque del sistema inmunológico y de los medicamentos antibióticos.

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El hallazgo podría llevar al desarrollo de nuevas estrategias contra los enterococos resistentes a la vancomicina (ERV), que causan miles de muertes sólo en los Estados Unidos.

"Hemos descubierto el talón de Aquiles de un importante patógeno asociado al hospital y resistente a múltiples fármacos", dijo el Dr. César Arias, profesor de la Facultad de Medicina McGovern de UTHealth y de la cátedra de enfermedades infecciosas Herbert L. y Margaret W. DuPont. "Identificando el principal mediador de la respuesta contra los antibióticos y la primera línea de defensa de nuestro sistema inmunológico, se abrirán importantes vías de investigación terapéutica y diagnóstica contra estos organismos que se asocian con la enfermedad en pacientes críticos" Arias es el autor principal del artículo publicado por los investigadores en las Actas de la Academia Nacional de Ciencias (PNAS), que se titula: "La detección antimicrobiana unida a la remodelación de la membrana celular media la resistencia a los antibióticos y la virulencia en Enterococcus faecalis"

La resistencia a los antibióticos representa una importante amenaza para la salud mundial en el siglo XXI, escribieron los autores. La infección por ERV se asocia más comúnmente con los entornos de atención médica y figura en el último informe de amenazas de los Centros para el Control de Enfermedades. Se estima que el ERV infecta a 54,500 personas en los Estados Unidos anualmente, y causó 5,400 muertes en 2017.

Los enterococos resistentes a la vancomicina son maestros en la evolución para frustrar nuestro arsenal de medicamentos antibióticos, y algunas cepas son ahora resistentes a todos los antimicrobianos disponibles. "Los enterococos desarrollaron resistencia bajo las presiones selectivas del ambiente de la atención médica moderna debido a su plasticidad genómica y a su capacidad de adquirir y diseminar un amplio repertorio de determinantes de resistencia a los antibióticos", explicaron los autores. Sin embargo, no está tan claro cómo las bacterias pueden desarrollar resistencia. "Sabemos que las bacterias tienen sistemas de respuesta al estrés innatos, pero no entendemos completamente cómo se desencadenan estas respuestas para causar resistencia a los antibióticos", dijo la autora principal del estudio Ayesha Khan, estudiante de doctorado del programa de microbiología y enfermedades infecciosas de la Facultad de posgrado de ciencias biomédicas del Centro Oncológico MD Anderson de la Universidad de Texas.

Las bacterias han desarrollado estrategias evolutivas para proteger sus membranas celulares (CM) del ataque de los antibióticos y de los péptidos antimicrobianos (AMP) producidos por el sistema inmunológico innato del cuerpo. Los medicamentos que actúan sobre la membrana celular incluyen la daptomicina (DAP), un antibiótico de primera línea que puede ser la única opción contra las infecciones de ERV más profundas. Sin embargo, algunas cepas de Enterococcus faecalis y Enterococcus faecium han desarrollado ahora la resistencia DAP (DAP-R), que se vincula con los cambios en su composición y distribución de fosfolípidos CM. Este mecanismo está vinculado al sistema de respuesta al estrés de la LiaFSR que exhiben los enterococos y otras bacterias, y que está involucrado en la regulación de la envoltura celular, y en la construcción de la resistencia a los medicamentos y la adaptación a los factores estresantes del medio ambiente.

"Hemos demostrado anteriormente que el sistema LiaFSR regula la resistencia DAP y AMP en los enterococos causando cambios importantes en la envoltura de la célula, incluyendo alteraciones del contenido y la arquitectura de los fosfolípidos CM", escribió el equipo. "La evolución experimental cuantitativa ha demostrado que las vías hacia la DAP-R requieren una activación inicial de la respuesta de LiaFSR seguida de cambios en las enzimas fosfolípidas"

La investigación recientemente reportada por el equipo usando cepas clínicas de VRE ha demostrado ahora cómo una proteína llamada LiaX - una proteína de función previamente desconocida - es liberada por las bacterias VRE en el ambiente, para sentir la presencia de antibióticos como la daptomicina, y desencadenar la reestructuración de la célula bacteriana para prevenir la destrucción por el medicamento. LiaX, descubrieron, es un actor importante en el sistema LiaFSR.

"La forma en que la daptomicina funciona para matar las bacterias no se entiende completamente", anotó Khan. "Sabemos que las bacterias tienen un 'septo de división', una región en el medio de la célula donde se dividen, y que la daptomicina se une al septo para matar la célula. Sin embargo, la bacteria ha aprendido a distraer el antibiótico de su objetivo" Los nuevos resultados sugieren que LiaX puede detener la fijación efectiva de la daptomicina. "Llamamos a LiaX el modulador maestro de la resistencia, y básicamente le dice a la bacteria que remodele su envoltura celular protectora, haciendo que la daptomicina se una al septo y permita que la célula sobreviva", dijo Khan.

Los científicos señalaron que una cepa clínica particular de ERV, que se había aislado de un paciente con una infección de ERV en la sangre, era inicialmente sensible a la daptomicina, pero luego desarrolló resistencia a la daptomicina después de que el paciente fue tratado con el antibiótico. "Observamos altos niveles de la proteína fuera de la célula que se unía al antibiótico y que le indicaba a la célula que activara la respuesta al estrés", dijo Khan.

Los resultados sugirieron que la proteína LiaX alerta efectivamente a las bacterias cuando los antibióticos están presentes. Los investigadores también descubrieron que además de detectar los antibióticos, la proteína LiaX también puede señalar cuando una respuesta inmunológica ha desencadenado la producción de AMP, que actúan para destruir la envoltura celular, de manera muy similar a la daptomicina. "Lo que revelamos es que LiaX no sólo actúa como una proteína centinela que se adhiere a la daptomicina, sino que puede sentir los péptidos antimicrobianos creados por nuestro sistema inmunológico y provocar la misma respuesta de reestructuración celular", dijo Khan. "...nuestros hallazgos sobre la resistencia mediadora de LiaX a la inmunidad innata también podrían explicar el hecho de que algunas cepas enterocócicas clínicas exhiben resistencia a la DAP, incluso en ausencia de una exposición real al antibiótico", sugirieron los investigadores.

Los resultados colectivos indican no sólo que el ERV produce una proteína centinela que puede proteger a las bacterias contra los antibióticos y el sistema inmunológico, sino que su protección inherente hace que las bacterias sean más letales durante la infección. " ... en los entornos clínicos, los cambios en LiaX podrían favorecer la colonización enterocócica, la resistencia a los estresantes metabólicos y la inmunidad innata del huésped", escribieron los investigadores.

Aunque la nueva investigación demuestra cómo la evolución bacteriana está dirigiendo una mayor resistencia y resiliencia a los medicamentos, los hallazgos también podrían ayudar a los investigadores a desarrollar nuevas estrategias terapéuticas. "En resumen, nuestros resultados resaltan el importante papel de una sola proteína en la orquestación de la respuesta de estrés de la envoltura celular a los antibióticos, influyendo en la adaptación de la membrana y la virulencia", concluyeron los autores. "Esta función crítica sugiere que LiaX podría ser un objetivo potencial para desarrollar moléculas antiadaptación que podrían potencialmente restaurar la eficacia de los antimicrobianos ampliamente utilizados y mejorar los mecanismos de inmunidad innata para eliminar las bacterias infectantes multiresistentes"