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El NIST desarrolla un punto de referencia para la detección de mutaciones genéticas vinculadas a enfermedades importantes

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Se cree que muchas enfermedades graves, como el autismo, la esquizofrenia y numerosos trastornos cardíacos, son el resultado de la mutación del ADN de un individuo. Pero algunas grandes mutaciones, que todavía constituyen sólo una pequeña fracción del genoma humano total, han sido sorprendentemente difíciles de detectar.

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Ahora, los investigadores del Instituto Nacional de Estándares y Tecnología (NIST) han desarrollado una forma para que los laboratorios determinen con qué precisión pueden detectar estas mutaciones, que toman la forma de grandes inserciones y supresiones en el genoma humano. El nuevo método y el material de referencia permiten a los investigadores, los laboratorios clínicos y los desarrolladores de tecnología comercial identificar mejor los grandes cambios del genoma que ahora pasan por alto y les ayudará a reducir las falsas detecciones de cambios en el genoma.

Los investigadores presentan su nuevo punto de referencia en Biotecnología de la Naturaleza.

Los científicos del Proyecto del Genoma Humano generaron el primer genoma de referencia a finales del decenio de 1990, a partir de una colección de secuencias genómicas de diferentes individuos. Cuando los científicos secuencian el ADN, esencialmente lo cortan aleatoriamente en trozos más pequeños, que luego deben volver a juntar como un rompecabezas.

Los bloques de construcción del ADN incluyen cuatro tipos de bases: adenina (A), citosina (C), guanina (G) y timina (T), ensambladas para formar 23 cromosomas en las células humanas. Estos códigos genéticos contienen toda la información de la vida. Para comprender la base genética de una determinada enfermedad, los científicos secuencian el ADN de una persona y lo comparan con un genoma de referencia. Las diferencias entre la secuencia de ADN del individuo y el genoma de referencia se denominan variantes. Algunas de estas variantes, que pueden ir desde inserciones y supresiones de 50 a decenas de miles de letras (o bases) de los aproximadamente 6.400 millones de bases que componen el genoma humano, se encuentran vinculadas a una enfermedad.

En los últimos ocho años, el consorcio "Genoma en una botella" (GIAB), dirigido por el NIST, que incluye a miembros del gobierno federal, el mundo académico y la industria, desarrolló puntos de referencia del genoma humano completo para pequeñas variantes de siete individuos. Para este nuevo trabajo, el NIST trabajó con el GIAB para desarrollar un nuevo punto de referencia para grandes inserciones y supresiones. Para formar este punto de referencia, el NIST integró los resultados de 19 enfoques de análisis diferentes de los miembros del GIAB, utilizando los datos públicos del GIAB de un conjunto bien caracterizado de ADN humano de una familia de ascendencia judía asquenazí de Europa oriental (Material de Referencia del NIST 8392).

El Consorcio del NIST sobre el Genoma en una Botella es un consorcio público-privado y académico acogido por el NIST para desarrollar la infraestructura técnica (normas de referencia, métodos de referencia y datos de referencia) que permita trasladar la secuenciación del genoma humano completo a la práctica clínica. En esta animación, se puede obtener más información sobre el proceso de secuenciación del genoma y por qué las normas son una parte tan importante de este proceso.

"Al igual que una empresa que fabrica reglas podría comparar su regla con un palo de medida estándar para asegurarse de que está midiendo la distancia correcta, los laboratorios clínicos que hacen la secuenciación del ADN pueden medir el ADN del material de referencia del NIST y comparar su respuesta con este nuevo punto de referencia para ayudar a asegurarse de que miden bien las inserciones y supresiones grandes", dijo el ingeniero biomédico del NIST, Justin Zook.

Los laboratorios han detectado con precisión muchas pequeñas inserciones y supresiones en el genoma durante años. Se podría pensar que la detección de inserciones y supresiones más grandes sería más fácil, pero en realidad es más difícil porque "las tecnologías de secuenciación más utilizadas producen cadenas relativamente cortas de código genético, lo que hace difícil reconstruir lo que está sucediendo", dice Zook. Con las nuevas tecnologías de secuenciación de ADN, ahora es posible detectar muchas más inserciones y supresiones de gran tamaño.

Imagina el genoma como un libro. El punto de referencia ayuda a los científicos a detectar los grandes capítulos que faltan (capítulos eliminados) o que no están en el original (capítulos insertados).

"La secuenciación del ADN es como triturar el libro en trozos más pequeños y luego tratar de encontrar cualquier diferencia entre el libro que fue triturado y un libro similar, tal vez el mismo libro antes de que pasara por las revisiones editoriales", dijo Zook. Aunque el ADN se rompa en trozos más pequeños, las nuevas tecnologías de secuenciación del ADN permiten leer los trozos más grandes, facilitando la búsqueda de estas inserciones y supresiones más grandes.

El Consorcio del NIST sobre el Genoma en una Botella es un consorcio público-privado y académico acogido por el NIST para desarrollar la infraestructura técnica (normas de referencia, métodos de referencia y datos de referencia) que permita trasladar la secuenciación del genoma humano completo a la práctica clínica. En esta animación se explica por qué es tan importante la elaboración de estos materiales de referencia.

Este punto de referencia para las grandes inserciones y supresiones mejorará la precisión de las tecnologías de secuenciación del ADN y los métodos de análisis, reduciendo la probabilidad de errores como los falsos positivos y negativos. Un falso positivo significa detectar una inserción o eliminación en el genoma que no es real, mientras que un falso negativo significa no detectar un cambio en el genoma cuando realmente está ahí.

Es fundamental reducir las cifras de falsos positivos y negativos, especialmente en los entornos clínicos en que muchas enfermedades como el autismo, la esquizofrenia y las enfermedades cardiovasculares se han vinculado a variantes estructurales. Por ejemplo, si un laboratorio clínico está secuenciando el ADN de un paciente, un falso negativo puede dar lugar a que no se detecte el cambio en el genoma que está causando la enfermedad, lo que conduce a tratamientos incorrectos.

En el futuro, las aplicaciones del punto de referencia ayudarán a los laboratorios a detectar las variantes estructurales asociadas a las enfermedades validando sus métodos.

Para los investigadores del NIST, los siguientes pasos incluyen la caracterización de las regiones difíciles del genoma que contienen secuencias repetitivas. Las tecnologías y los métodos de secuencias de ADN siguen mejorando, lo que permite a los investigadores adentrarse en regiones más difíciles del genoma e identificar variantes estructurales que son más difíciles de detectar.

Pero según Zook, es precisamente por eso que es divertido trabajar en esta área, ya que las tecnologías han cambiado y mejorado en los últimos 30 años. Él acredita la colaboración con GIAB como clave para estos esfuerzos: "Todo este trabajo no sería posible si no fuéramos capaces de colaborar con un grupo de personas diversas con diferentes áreas de experiencia"