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COVID-19: Los científicos identifican los genes humanos que combaten la infección por el SARS-CoV-2
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La investigación señala los genes estimulantes del interferón que controlan la replicación del SARS-CoV-2.
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Científicos de Sanford Burnham Prebys han identificado un conjunto de genes humanos que combaten la infección por el SARS-CoV-2, el virus que causa la COVID-19. Saber qué genes ayudan a controlar la infección viral puede ayudar mucho a los investigadores a entender los factores que afectan a la gravedad de la enfermedad y también a sugerir posibles opciones terapéuticas. Los genes en cuestión están relacionados con los interferones, los combatientes de primera línea del organismo contra el virus.
El estudio se ha publicado en la revista Molecular Cell.
"Queríamos comprender mejor la respuesta celular al SARS-CoV-2, incluyendo lo que impulsa una respuesta fuerte o débil a la infección", dice el doctor Sumit K. Chanda, profesor y director del Programa de Inmunidad y Patogénesis de Sanford Burnham Prebys y autor principal del estudio. "Hemos obtenido nuevos conocimientos sobre cómo el virus aprovecha las células humanas que invade, pero seguimos buscando su talón de Aquiles para poder desarrollar antivirales óptimos"
Poco después del inicio de la pandemia, los médicos descubrieron que una respuesta débil del interferón a la infección por el SARS-CoV-2 provocaba algunos de los casos más graves de COVID-19. Este conocimiento llevó a Chanda y sus colaboradores a buscar los genes humanos que son activados por los interferones, conocidos como genes estimulados por el interferón (ISG), que actúan para limitar la infección por el SARS-CoV-2.
Basándose en los conocimientos obtenidos del SARS-CoV-1, el virus que causó un brote mortal, pero relativamente breve, de la enfermedad entre 2002 y 2004, y sabiendo que era similar al SARS-CoV-2, los investigadores pudieron desarrollar experimentos de laboratorio para identificar los ISG que controlan la replicación viral en el COVID-19.
"Descubrimos que 65 ISGs controlaban la infección del SARS-CoV-2, incluyendo algunos que inhibían la capacidad del virus para entrar en las células, otros que suprimían la fabricación del ARN que es el sustento del virus, y un grupo de genes que inhibían el ensamblaje del virus", dice Chanda. "Lo que también fue de gran interés fue el hecho de que algunos de los ISGs mostraron un control a través de virus no relacionados, como la gripe estacional, el Nilo Occidental y el VIH, que conduce al SIDA".
"Identificamos ocho ISGs que inhibían tanto la replicación del SARS-CoV-1 como del CoV-2 en el compartimento subcelular responsable del empaquetamiento de proteínas, lo que sugiere que este sitio vulnerable podría ser explotado para eliminar la infección viral", dice la doctora Laura Martín-Sancho, asociada postdoctoral senior en el laboratorio de Chanda y primera autora de este estudio. "Esta es una información importante, pero todavía tenemos que aprender más sobre la biología del virus e investigar si la variabilidad genética dentro de estos ISGs se correlaciona con la gravedad de COVID-19"
Como siguiente paso, los investigadores estudiarán la biología de las variantes del SARS-CoV-2 que siguen evolucionando y amenazan la eficacia de la vacuna. Martin-Sancho señala que ya han empezado a reunir variantes para investigarlas en el laboratorio,
"Es de vital importancia que no levantemos el pie del pedal de los esfuerzos de investigación básica ahora que las vacunas están ayudando a controlar la pandemia", concluye Chanda. "Hemos llegado tan lejos tan rápido gracias a la inversión en investigación fundamental en Sanford Burnham Prebys y en otros lugares, y nuestros esfuerzos continuos serán especialmente importantes cuando, no si, se produzca otro brote viral"
Referencia: "Functional Landscape of SARS-CoV-2 Cellular Restriction" por Laura Martin-Sancho, Mary K. Lewinski, Lars Pache, Charlotte A. Stoneham, Xin Yin, Mark E. Becker, Dexter Pratt, Christopher Churas, Sara B. Rosenthal, Sophie Liu, Stuart Weston, Paul D. De Jesus, Alan M. O'Neill, Anshu P. Gounder, Courtney Nguyen, Yuan Pu, Heather M. Curry, Aaron L. Oom, Lisa Miorin, Ariel Rodriguez-Frandsen, Fan Zheng, Chunxiang Wu, Yong Xiong, Matthew Urbanowski, Megan L. Shaw, Max W. Chang, Christopher Benner, Thomas J. Hope, Matthew B. Frieman, Adolfo García-Sastre, Trey Ideker, Judd F. Hultquist, John Guatelli y Sumit K. Chanda, 13 de abril de 2021, Molecular Cell.
DOI: 10.1016/j.molcel.2021.04.008
Otros autores del estudio son Lars Pache, Anshu P. Gounder, Courtney Nguyen, Yuan Pu, Heather M. Curry, Paul D. De Jesus, Ariel Rodriguez-Frandsen y Xin Yin en Sanford Burnham Prebys. Otros autores son Mary K. Lewinski, Charlotte A. Stoneham, Aaron L. Oom y John Guatelli, de la Universidad de California en San Diego y el Sistema Sanitario de VA San Diego; Mark Becker, Thomas J. Hope y Judd F. Hultquist, de la Facultad de Medicina Feinberg de la Universidad Northwestern; Dexter Pratt, Christopher Churas, Sara B. Rosenthal, Sophie Liu, Fan Zheng, Max W. Chang, Christopher Benner, Trey Ideker y Alan M. O'Neill de la Universidad de California en San Diego; Lisa Miorin, Matthew Urbanowski, Megan L. Shaw y Adolfo García-Sastre de la Facultad de Medicina Icahn de Mount Sinai; Stuart Weston y Matthew B. Frieman de la Facultad de Medicina de la Universidad de Maryland; y Chunxiang Wu y Yong Xiong de la Universidad de Yale.
La investigación fue apoyada por las subvenciones del Departamento de Defensa W81XWH-20-1-0270; DHIPC: U19 AI118610; y Fluomics/NOSI: U19 AI135972. También ha contado con el apoyo de generosas donaciones filantrópicas de Dinah Ruch y Susan & James Blair, de la Fundación JPB, del Proyecto Filantropía Abierta (beca de investigación 2020-215611 (5384)) y de donantes anónimos. El apoyo adicional ha sido proporcionado por la subvención HR0011-19-2-0020 de DARPA y por el CRIP (Centro de Investigación sobre Patogénesis de la Gripe), un Centro de Excelencia para la Investigación y Vigilancia de la Gripe financiado por el NIAID (CEIRS, contrato # HHSN272201400008C). Este trabajo fue apoyado adicionalmente por las siguientes subvenciones a la Escuela de Medicina Feinberg de la Universidad Northwestern: un suplemento de CTSA a NCATS: UL1 TR002389; un suplemento CTSA a NUCATS con el generoso apoyo de la familia Dixon: UL1 TR001422; y un suplemento del Centro del Cáncer: P30 CA060553. El apoyo adicional fue proporcionado por la siguiente subvención a JG en la UC San Diego: Beca R37AI081668 del NIH. Este trabajo también fue apoyado por una generosa subvención del James B. Pendleton Charitable Trust.