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Un sorprendente descubrimiento podría conducir a nuevos tratamientos para accidentes cerebrovasculares y paradas cardíacas

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Los investigadores identifican un mecanismo que podría conducir a nuevos tratamientos para las lesiones cerebrales causadas por la falta de oxígeno.

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En un sorprendente descubrimiento, investigadores del Hospital General de Massachusetts (MGH) han identificado un mecanismo que protege al cerebro de los efectos de la hipoxia, una privación de oxígeno potencialmente letal. Este hallazgo fortuito, del que informan en Nature Communications, podría ayudar al desarrollo de terapias para los accidentes cerebrovasculares, así como para las lesiones cerebrales que pueden derivarse de un paro cardíaco, entre otras afecciones.

Sin embargo, este estudio comenzó con un objetivo muy diferente, explica el autor principal, el doctor Fumito Ichinose, médico del Departamento de Anestesia, Cuidados Críticos y Medicina del Dolor del MGH, e investigador principal del Centro de Anestesia para la Investigación de Cuidados Críticos. Uno de los objetivos de Ichinose y su equipo es desarrollar técnicas para inducir la animación suspendida, es decir, suspender temporalmente las funciones vitales de un ser humano, con la posibilidad de "despertarlo" más tarde. Este estado sería similar al que experimentan los osos y otros animales durante la hibernación. Ichinose cree que la capacidad de inducir la animación suspendida de forma segura podría tener valiosas aplicaciones médicas, como la de pausar los procesos vitales de un paciente con una enfermedad incurable hasta que se encuentre una terapia eficaz. También podría permitir a los humanos viajar largas distancias en el espacio (algo que se ha representado con frecuencia en la ciencia ficción).

Un estudio de 2005 descubrió que la inhalación de un gas llamado sulfuro de hidrógeno hacía que los ratones entraran en un estado de animación suspendida. El sulfuro de hidrógeno, que tiene el olor de los huevos podridos, se llama a veces "gas de alcantarilla" La privación de oxígeno en el cerebro de un mamífero conduce a una mayor producción de sulfuro de hidrógeno. Al acumularse este gas en el tejido, el sulfuro de hidrógeno puede detener el metabolismo energético de las neuronas y provocar su muerte. La privación de oxígeno es un rasgo distintivo del ictus isquémico, el tipo más común de ictus, y de otras lesiones cerebrales.

En el estudio de Nature Communications, Ichinose y su equipo se propusieron inicialmente averiguar qué ocurre cuando se expone a los ratones al sulfuro de hidrógeno de forma repetida, durante un periodo prolongado. Al principio, los ratones entraron en un estado similar a la animación suspendida: su temperatura corporal descendió y se quedaron inmóviles. "Pero, para nuestra sorpresa, los ratones se volvieron rápidamente tolerantes a los efectos de la inhalación de sulfuro de hidrógeno", dice Ichinose. "Al quinto día, actuaban con normalidad y ya no les afectaba el sulfuro de hidrógeno"

Curiosamente, los ratones que se volvieron tolerantes al sulfuro de hidrógeno también fueron capaces de tolerar la hipoxia severa. ¿Qué protegía a estos ratones de la hipoxia? El grupo de Ichinose sospechó que las enzimas del cerebro que metabolizan el sulfuro podrían ser las responsables. Descubrieron que los niveles de una enzima, llamada sulfuro:quinona oxidorreductasa (SQOR), aumentaban en el cerebro de los ratones cuando respiraban sulfuro de hidrógeno varios días seguidos. Su hipótesis es que la SQOR desempeña un papel en la resistencia a la hipoxia.

Esta hipótesis se ha comprobado en la naturaleza. Por ejemplo, se sabe que las hembras de los mamíferos son más resistentes que los machos a los efectos de la hipoxia, y las primeras tienen niveles más altos de SQOR. Cuando se reducen artificialmente los niveles de SQOR en las hembras, éstas se vuelven más vulnerables a la hipoxia. (El estrógeno puede ser responsable del aumento observado de SQOR, ya que la protección contra los efectos adversos de la hipoxia se pierde cuando se extirpan los ovarios productores de estrógeno de una hembra) Además, algunos animales que hibernan, como la ardilla de tierra de trece líneas, son muy tolerantes a la hipoxia, lo que les permite sobrevivir cuando el metabolismo de sus cuerpos se ralentiza durante el invierno. El cerebro de una ardilla de tierra típica tiene 100 veces más SQOR que el de una rata de tamaño similar. Sin embargo, cuando Ichinose y sus colegas "desactivaron" la expresión de SQOR en el cerebro de las ardillas, su protección contra los efectos de la hipoxia desapareció.

Mientras tanto, cuando Ichinose y sus colegas aumentaron artificialmente los niveles de SQOR en los cerebros de los ratones, "desarrollaron una sólida defensa contra la hipoxia", explica Ichinose. Su equipo aumentó el nivel de SQOR mediante terapia génica, un enfoque que es técnicamente complejo y no es práctico en este momento. Por otro lado, Ichinose y sus colegas demostraron que la "depuración" del sulfuro, mediante un fármaco experimental llamado SS-20, reducía los niveles del gas, con lo que se salvaba el cerebro de los ratones cuando se les privaba de oxígeno.

Los cerebros humanos tienen niveles muy bajos de SQOR, lo que significa que incluso una modesta acumulación de sulfuro de hidrógeno puede ser perjudicial, dice Ichinose. "Esperamos que algún día tengamos medicamentos que puedan funcionar como el SQOR en el cuerpo", dice, y señala que su laboratorio está estudiando el SS-20 y varios otros candidatos. Estos medicamentos podrían utilizarse para tratar los accidentes cerebrovasculares isquémicos, así como a los pacientes que han sufrido una parada cardíaca, que puede provocar hipoxia. El laboratorio de Ichinose también está investigando cómo afecta el sulfuro de hidrógeno a otras partes del cuerpo. Por ejemplo, se sabe que el sulfuro de hidrógeno se acumula en otras afecciones, como ciertos tipos de síndrome de Leigh, un trastorno neurológico raro pero grave que suele provocar una muerte prematura. "Para algunos pacientes", dice Ichinose, "el tratamiento con un eliminador de sulfuro podría salvarles la vida"

Referencia: "El catabolismo del sulfuro mejora la lesión cerebral hipóxica" por Eizo Marutani, Masanobu Morita, Shuichi Hirai, Shinichi Kai, Robert M. H. Grange, Yusuke Miyazaki, Fumiaki Nagashima, Lisa Traeger, Aurora Magliocca, Tomoaki Ida, Tetsuro Matsunaga, Daniel R. Flicker, Benjamin Corman, Naohiro Mori, Yumiko Yamazaki, Annabelle Batten, Rebecca Li, Tomohiro Tanaka, Takamitsu Ikeda, Akito Nakagawa, Dmitriy N. Atochin, Hideshi Ihara, Benjamin A. Olenchock, Xinggui Shen, Motohiro Nishida, Kenjiro Hanaoka, Christopher G. Kevil, Ming Xian, Donald B. Bloch, Takaaki Akaike, Allyson G. Hindle, Hozumi Motohashi y Fumito Ichinose, 25 de mayo de 2021, Nature Communications.

DOI: 10.1038/s41467-021-23363-x

El autor principal del estudio es el doctor Eizo Marutani, investigador del Departamento de Cuidados Críticos de Anestesia y Medicina del Dolor del MGH e instructor de la Facultad de Medicina de Harvard (HMS). Ichinose es también profesor de anestesia William Thomas Green Morton en la HMS.

Este estudio ha sido financiado con subvenciones del Ministerio de Educación, Ciencias, Deportes y Tecnología de Japón; la Agencia de Ciencia y Tecnología de Japón; la Agencia de Investigación y Desarrollo Médico de Japón; el Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares; el Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre; el Instituto Nacional de Ciencias Médicas Generales; y la Fundación Nacional de la Ciencia.