{{{sourceTextContent.title}}}

La pérdida de hormonas en la placenta afecta al desarrollo del cerebro y aumenta el riesgo de trastornos neuroconductuales

{{{sourceTextContent.subTitle}}}

Una investigación realizada en ratones es la primera que aporta pruebas directas de que la pérdida de una hormona placentaria puede alterar el desarrollo cerebral a largo plazo de las crías.

{{{sourceTextContent.description}}}

El estudio, dirigido por investigadores del laboratorio de la doctora Anna Penn, actualmente en el Colegio de Médicos y Cirujanos Vagelos de la Universidad de Columbia, y anteriormente en el Hospital Nacional Infantil de Washington, D.C., descubrió que la reducción de las cantidades de una única hormona llamada alopregnanolona (ALLO) en la placenta provocaba alteraciones cerebrales y de comportamiento en la descendencia masculina que se asemejan a los cambios observados en algunas personas con trastorno del espectro autista (TEA). El cerebro del feto en desarrollo se encuentra normalmente con la hormona en la segunda mitad del embarazo, y los investigadores también demostraron que los cambios estructurales y de comportamiento del cerebro de los hijos varones podían evitarse con una única inyección de ALLO administrada al final del embarazo. Sugieren que sus hallazgos apuntan al posible uso futuro del reemplazo hormonal de la placenta como enfoque para prevenir ciertos trastornos neuroconductuales.

"Nuestro estudio proporciona una visión nueva e intrigante de cómo la pérdida de hormonas placentarias -que se produce en el parto prematuro o si la placenta deja de funcionar bien durante el embarazo- puede provocar cambios estructurales a largo plazo en el cerebro que aumentan el riesgo de autismo u otros trastornos neuropsiquiátricos", afirma la doctora Claire-Marie Vacher, profesora adjunta de ciencias neonatales en el Departamento de Pediatría del Colegio de Médicos y Cirujanos Vagelos de la Universidad de Columbia. "Lo alentador es que estos trastornos pueden ser prevenibles si se diagnostican y tratan a tiempo" Vacher es el autor principal del artículo publicado por el equipo en Nature Neuroscience, titulado "Placental endocrine function shapes cerebellar development and social behaviour", en el que los autores concluyen que "la sustitución hormonal de la placenta podría ofrecer nuevas oportunidades terapéuticas para prevenir posteriores trastornos del comportamiento neurológico."

Se ha demostrado que el nacimiento prematuro aumenta el riesgo de trastornos del espectro autista y otros problemas de desarrollo, sobre todo en los varones. Cuanto más prematuro es un bebé, mayor es el riesgo de sufrir déficits motores o cognitivos.

Asimismo, los autores escribieron: "La disfunción o patología de la placenta se ha asociado con un neurodesarrollo anormal, pero los mecanismos causales siguen siendo en gran medida desconocidos" La placenta es un órgano que proporciona al feto oxígeno y nutrientes y elimina los productos de desecho. También produce hormonas, entre ellas los altos niveles de ALLO al final del embarazo, que pueden influir en el desarrollo del cerebro. Penn, actual profesor asociado de pediatría L. Stanley James en el Colegio de Médicos y Cirujanos Vagelos de la Universidad de Columbia y jefe de neonatología del Hospital Infantil Morgan Stanley de Columbia y Nueva York, acuñó el término "neuroplacentología" para describir este nuevo campo de investigación que relaciona la función de la placenta con el desarrollo del cerebro.

Aproximadamente uno de cada diez niños nace prematuramente -y por tanto está privado de niveles normales de ALLO y otras hormonas- y muchos más embarazos tienen una función placentaria deficiente. Sin embargo, como señalan los autores, gran parte de las investigaciones que relacionan el compromiso de la función placentaria con las lesiones cerebrales se han centrado en el intercambio de gases o la programación nutricional, y han descuidado el papel neuroendocrino clave de la placenta. "Muchos acontecimientos, como la infección, la desnutrición y las anomalías genéticas, pueden alterar la función de la placenta o, como en el caso del parto prematuro, pueden cambiar bruscamente el entorno hormonal del cerebro en desarrollo", escribieron los autores. "Tales cambios podrían alterar el desarrollo temprano del cerebro o aumentar la susceptibilidad del cerebro inmaduro a los daños"

El equipo razonó que ALLO, un modulador del receptor GABA-A (GABAAR) derivado de la progesterona, podría representar una "hormona placentaria clave en la formación del cerebro fetal" Estudios anteriores han descubierto que en el cerebro adulto la actividad de ALLO potencia la inhibición GABAérgica, produciendo efectos sedantes, ansiolíticos, anestésicos y anticonvulsivos. Y, como señalaron además los investigadores, "un gran número de pruebas sugiere que ALLO, a través de la señalización GABAAR, es también un potente regulador de muchos procesos del neurodesarrollo...".

Para su nuevo estudio, los investigadores crearon un modelo de ratón en el que pudieron disminuir selectivamente la producción de ALLO durante el embarazo, de modo que algunas crías de ratón en desarrollo estuvieran expuestas a suficiente ALLO en la placenta, mientras que otras no. Los resultados mostraron que cuando los fetos macho y hembra fueron sometidos a una deficiencia de ALLO, los ratones macho -pero no las hembras- mostraron comportamientos similares al autismo después del nacimiento.

Trabajando con colaboradores de Estados Unidos, Francia y Canadá, el laboratorio de Pennsylvania analizó el desarrollo del cerebro y los resultados conductuales a largo plazo de las crías. Sus estudios mostraron que los hijos varones que no habían sido expuestos al ALLO en la placenta presentaban cambios estructurales en el cerebelo, una región del cerebro que coordina el movimiento y que se ha relacionado con el autismo, mientras que sus compañeros de camada no los tenían. "En particular, observamos un engrosamiento de las vainas de mielina, el recubrimiento lipídico que protege las fibras nerviosas y acelera la señalización neuronal", dijo Vacher. También se sabe que el mismo tipo de engrosamiento se produce transitoriamente en el cerebelo de algunos niños con autismo.

Los investigadores descubrieron que el grado de engrosamiento de la mielina en los ratones machos jóvenes estaba relacionado con un comportamiento anormal. Cuanto más se engrosaba la vaina (medido por los niveles de proteína de mielina), más comportamientos parecidos al autismo presentaban los ratones macho, como la disminución de la sociabilidad y las actividades repetitivas.

"Nuestro modelo experimental demuestra que la pérdida de ALLO en la placenta altera el desarrollo del cerebelo, incluido el desarrollo de la materia blanca", comentó Penn. "El desarrollo de la materia blanca del cerebelo se produce principalmente después del nacimiento, por lo que la conexión de un cambio en la función de la placenta durante el embarazo con impactos persistentes en el desarrollo posterior del cerebro es un resultado particularmente sorprendente. Los hallazgos proporcionan una nueva forma de entender el mal funcionamiento de la placenta. Cambios sutiles pero importantes durante el embarazo o después del parto pueden poner en marcha trastornos del neurodesarrollo que los niños experimentan más adelante."

Para determinar si cambios similares podrían ser evidentes en los bebés humanos, los investigadores examinaron tejidos cerebelosos post mortem de bebés prematuros y a término que habían muerto poco después del nacimiento. Encontraron cambios similares en las proteínas cerebrales al comparar el tejido del cerebelo de bebés varones nacidos prematuros y de varones nacidos a término. "La comparación del cerebelo de bebés prematuros humanos de ambos sexos también mostró una alteración de los marcadores de mielinización ligada al sexo, lo que sugiere similitudes entre la insuficiencia placentaria de los ratones y el desarrollo cerebral prematuro de los humanos", declararon los científicos.

Los investigadores también llevaron a cabo experimentos para investigar el potencial terapéutico de la administración de ALO en su modelo preclínico. Descubrieron que las crías macho de las ratonas a las que se administró una única inyección de ALLO al final del embarazo mostraban menos comportamientos similares al autismo. Se observaron resultados similares tras una inyección de muscimol, un fármaco que potencia la función de los receptores GABA, los mismos que responden al ALLO. Los niveles de proteína de mielina en el cerebelo en desarrollo también se normalizaron con el tratamiento. "Nuestro estudio define empíricamente un papel crítico para una hormona placentaria específica que puede alterar el desarrollo del cerebro fetal al final de la gestación con consecuencias en el desarrollo postnatal", concluyeron. "Nuestros resultados respaldan la posible utilidad terapéutica de la administración de ALLO durante la gestación si se determina que el nivel de ALLO o sus precursores es bajo (como podría ocurrir con la insuficiencia placentaria crónica) pero, además, sugieren la necesidad de mantener la exposición fetal a ALLO dentro de una ventana fisiológica adecuada", señaló el equipo.

Sugieren que entender cómo las hormonas específicas de la placenta dan forma al desarrollo normal del cerebro, y cómo la pérdida o disfunción de la placenta contribuye a las deficiencias neurológicas en los nacidos extremadamente prematuros o después de embarazos comprometidos, sentará las bases para el desarrollo de estrategias de sustitución hormonal para mantener un entorno de desarrollo normal, y prevenir las deficiencias a largo plazo en el neurocomportamiento.

Penn añadió: "Identificar cuándo los niveles hormonales clave son anormales, y averiguar cómo y cuándo ajustar estos niveles, proporciona una oportunidad para intervenir. La realización de estudios adicionales con nuestro modelo de ratón y la medición de los niveles hormonales en las madres y los bebés pueden conducir a un tratamiento más temprano para reducir o prevenir las deficiencias cognitivas y conductuales a largo plazo en los fetos y recién nacidos de alto riesgo."

"Este estudio es un primer paso importante para comprender cómo las hormonas placentarias pueden contribuir a resultados neuroconductuales humanos específicos", dijo el coautor del estudio Vittorio Gallo, PhD, director académico interino del Hospital Nacional de Niños y director interino del Instituto Nacional de Investigación Infantil. "Esperamos continuar nuestra colaboración con la Dra. Penn y su equipo para ayudar a definir cómo las neuronas cerebelosas y la glía responden a los factores ambientales, incluyendo la función de la placenta, que pueden comprometer el cerebro en desarrollo."