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#Novedades de la industria
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Los nuevos tratamientos contra el cáncer conducen a nuevas opciones estratégicas
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Las estrategias contra el cáncer incluyen ataques de frente estrecho y de frente amplio; en cualquier caso, los desarrolladores de fármacos están trabajando en el armamento necesario
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Los desarrolladores de terapias contra el cáncer están explorando diferentes posibilidades: impulsar las líneas de ataque existentes; abrir líneas de ataque completamente nuevas; y coordinar los empujes a lo largo de múltiples líneas de ataque. Al mismo tiempo, los desarrolladores están interesados en limitar los daños colaterales y evitar los contraataques. Es decir, esperan evitar los efectos secundarios y suprimir la resistencia a los medicamentos.
Para que los desarrolladores consigan maximizar la potencia de los tratamientos contra el cáncer y garantizar al mismo tiempo la seguridad de los pacientes, tendrán que superar la niebla de la guerra. Sí, en la guerra contra el cáncer, como en la guerra real, los participantes deben lidiar con la incertidumbre. Por ejemplo, los desarrolladores deben aclarar los mecanismos de acción de sus terapias. Esto es especialmente importante si se van a utilizar nuevas modalidades de medicamentos o tratamientos combinados.
Las terapias contra el cáncer que se destacan en este artículo representan versiones refinadas de tipos de fármacos existentes o tipos de fármacos completamente nuevos. Aunque los mecanismos de acción detallados de algunos de los fármacos aún están por llegar, está claro que los nuevos medicamentos son, en general, "más inteligentes", es decir, mejor dirigidos. Y en varios casos, los nuevos fármacos demuestran cómo las plataformas de desarrollo pueden tratar los componentes de los medicamentos como piezas intercambiables. Dichas plataformas pueden facilitar el despliegue de terapias bioconjugadas mejoradas, vacunas contra el cáncer y terapias celulares.
Conjugados de medicamentos de pequeño formato
Se dice que los fármacos contra el cáncer que matan las células cancerosas y preservan las sanas son dirigidos. Normalmente, se unen a proteínas y receptores característicos de las células cancerosas, pero no de las sanas. Esta especificidad queda demostrada por los fármacos dirigidos contra el cáncer denominados conjugados anticuerpo-fármaco (ADC). Contienen un anticuerpo, que se une a un antígeno tumoral, y un fármaco citotóxico, que elimina las células cancerosas. Pero los ADC tienen varios inconvenientes.
"Los anticuerpos no han evolucionado para penetrar en los tumores sólidos", afirma el doctor Nicholas Keen, director científico de Bicycle Therapeutics. "Son demasiado grandes para hacerlo con eficacia" Además, los ADC pueden dañar a las células sanas, aunque se supone que sólo deben suministrar citotoxinas a los tumores. Los ADC pueden unirse a las células sanas que expresan las proteínas objetivo. Los ADC pueden difundirse desde las células seleccionadas y dañar a las células inocentes. Y los ADC pueden liberar sus cargas útiles al ser metabolizados, dañando el hígado.
"Debido a [estos inconvenientes], no ha habido muchos ADCs con éxito", señala Keen. "Pero vimos que había una oportunidad real para algo que creíamos que podía hacer el trabajo de una manera mucho más diseñada"
Bicycle Therapeutics desarrolla productos que denomina Bicycles. Estos Bicycles, o péptidos bicíclicos, son unas 100 veces más pequeños que los anticuerpos, lo suficientemente pequeños como para penetrar en los tumores con rapidez y eficacia. Los Bicycles tienen una vida media de sólo unas horas. Por consiguiente, los Bicicletas pueden filtrarse a través del riñón en lugar del hígado, lo que minimiza la exposición sistémica.
Cada Bicicleta terapéutica se dirige a un antígeno tumoral específico y está armada con una carga útil citotóxica. Uno de los productos de Bicycle Therapeutics, el BT8009, se dirige a una molécula llamada Nectin-4 que está sobreexpresada en ciertas células tumorales, como las de vejiga, mama, pulmón y páncreas. El BT8009 administra entonces MMAE, una potente citotoxina, a esas células.
En los ensayos preclínicos, el BT8009 superó a un ADC con más regresión tumoral y menos toxicidad, y los datos preliminares del ensayo de fase I mostraron que 4 de 11 pacientes experimentaron una reducción del tumor, que osciló entre el 37 y el 89%.
Vacunas terapéuticas basadas en nanopartículas
Las inmunoterapias estimulan el sistema inmunitario del organismo para que reconozca y ataque el cáncer. Sin embargo, las inmunoterapias pueden provocar toxicidades sistémicas. Pueden ser incapaces de superar la tolerancia del sistema inmunitario al cáncer. Y pueden fracasar a la hora de inculcar la memoria inmunológica.
Por ejemplo, la inmunoterapia conocida como inhibición de puntos de control puede desencadenar el sistema inmunitario al bloquear las proteínas de los puntos de control que amortiguan la respuesta inmunitaria. Sin embargo, los inhibidores de puntos de control también pueden provocar una respuesta inmunitaria contra células y tejidos sanos. En general, los inhibidores de puntos de control tienen una tasa de éxito de sólo el 15 al 20%.
Para hacer frente a las limitaciones de las inmunoterapias existentes, PDS Biotechnology ha desarrollado un sistema de activación de las células T denominado Versamune. Consiste en lípidos catiónicos de estructura específica (que forman espontáneamente nanopartículas del tamaño de un virus) y antígenos (diseñados a medida para los distintos tipos de enfermedad).
El sistema es captado por las células dendríticas, que activan y promueven la expansión de las células T auxiliares CD4+ y asesinas CD8+ específicas del antígeno. También se activa la vía del interferón de tipo I, lo que facilita el reclutamiento y el cebado de las células T polifuncionales.
El producto principal de PDS Biotechnology, PDS0101, trata una serie de cánceres relacionados con el virus del papiloma humano (VPH) utilizando un antígeno común del VPH, el VPH16. En los ensayos de fase I, una sola dosis provocó un aumento superior al 20% de las células T asesinas específicas del VPH16, lo que condujo a la regresión de los tumores y las lesiones cervicales precancerosas. Aparte de la inflamación en el lugar de la inyección y en los ganglios linfáticos, no se observó la inflamación inespecífica típica de otras inmunoterapias.
PDS Biotech ha iniciado recientemente ensayos de fase II en los que se combina el PDS0101 con otros tratamientos habituales contra el cáncer, como los inhibidores de puntos de control y la quimiorradiación. Los resultados preliminares de un ensayo indican que en la mayoría de los pacientes el tamaño del tumor disminuyó más del 30%.
PDS Biotechnology señala que los estudios preclínicos y un estudio de fase I sugieren que Versamune induce la memoria inmunitaria. La empresa también señala los hallazgos que indican que la inducción localizada y sostenida de citoquinas en los ganglios linfáticos de Versamune tiene el potencial de minimizar el riesgo de toxicidad sistémica.
Vacunas terapéuticas de células enteras contra el cáncer
Otras empresas intentan desarrollar mejores inmunoterapias. Por ejemplo, BriaCell Therapeutics está trabajando en vacunas de células enteras diseñadas genéticamente. El principal candidato de la empresa, una inmunoterapia dirigida para el cáncer de mama avanzado denominada Bria-IMT, se deriva de una línea celular de cáncer de mama humano conocida por su sobreexpresión de antígenos asociados al tumor. Las células de esta línea celular también expresan el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos, una proteína que promueve la respuesta inmunitaria mediante la activación de las células dendríticas.
Las células se irradian para garantizar la incompetencia de la replicación. "Al desarrollar esta tecnología, aprovechamos las observaciones clínicas realizadas con éxito en un subconjunto de pacientes", afirma el doctor Miguel López-Lago, director principal de investigación y desarrollo de BriaCell. Algunos pacientes pueden haber tenido al menos un antígeno leucocitario humano (HLA) compatible con la versión de Bria-IMT que se administró en un primer ensayo clínico.
BriaCell sostiene que una vacuna de células enteras modificada genéticamente puede inducir una potente respuesta inmunitaria contra los antígenos tumorales; sin embargo, la empresa reconoce que una vacuna de este tipo puede no inducir una respuesta potente en los microambientes tumorales que protegen a los tumores aunque el sistema inmunitario esté activado. Para resolver este problema, BriaCell está combinando su terapia con inhibidores de puntos de control.
Los ensayos de fase I/IIa aún están en curso, pero la empresa se siente alentada por los datos preliminares que ha recogido de los 35 pacientes que han sido tratados hasta ahora. Los primeros resultados incluyen un buen perfil de seguridad, una respuesta inmunitaria activa y algunas respuestas antitumorales.
"Hemos descubierto una fuerte correlación entre la respuesta antitumoral que genera la terapia y el repertorio de moléculas HLA que expresan las células tumorales", subraya López-Lago. Las moléculas HLA, que presentan antígenos al sistema inmunitario, difieren entre los pacientes. Los investigadores de BriaCell sospechan que si Bria-IMT utiliza moléculas HLA diferentes de las que se encuentran de forma natural en el paciente, las células T de éste no podrán reconocer el antígeno lo suficientemente bien como para generar una respuesta inmunitaria potente.
BriaCell está mejorando Bria-IMT mediante la ingeniería de 15 moléculas HLA únicas que coincidirán con más del 99% de la población con cáncer de mama avanzado. Este enfoque personalizado, denominado Bria-OTS, puede proporcionar una aproximación más asequible a la medicina personalizada.
Edición y represión de genes
Mientras que BriaCell desarrolla su propia línea celular para el cáncer, la organización de investigación por contrato Horizon Discovery, una empresa de PerkinElmer, proporciona servicios y herramientas, como líneas celulares editadas, diseñadas para ayudar a los científicos a desarrollar nuevos tratamientos. La doctora Catherine Ulich, científica sénior de aplicaciones de campo de Horizon, señala que la empresa ha acumulado amplios conocimientos y experiencia en el diseño de reactivos de edición y modulación de genes, así como en la prestación de asistencia técnica y recursos a los clientes. Añade que Horizon contribuye a acelerar el desarrollo liberando a los laboratorios individuales de parte de la carga de generar modelos celulares.
Como empresa de ingeniería celular, Horizon está especializada en técnicas de edición genética de vanguardia. Una de estas tecnologías es Pin-point, una plataforma de edición de bases que modifica el ADN de forma más precisa y segura que la tecnología tradicional CRISPR-Cas9. La plataforma puede utilizarse para desarrollar terapias celulares, como terapias con células T CAR y terapias génicas. Además, el año pasado, Horizon fue la primera empresa en lanzar un ARN sintético de guía única (sgRNA) para una novedosa plataforma de interferencia CRISPR que regula a la baja la expresión génica sin cortar el ADN.
El ARN guía único sintético tiene muchas ventajas sobre los ARN guía expresados más tradicionales. Por ejemplo, el sgRNA sintético puede permitir el estudio de fenotipos complejos, la represión de múltiples genes a la vez y el inicio rápido de la regulación a la baja. En las aplicaciones de interferencia CRISPR con sgRNA sintético, la represión de los genes comienza en las 24 horas siguientes a la transfección y dura hasta 96 horas.
Según Ulich, la plataforma de represión génica de Horizon "permite a los científicos comprender mejor las vías y procesos biológicos que se han corrompido en el cáncer" A continuación, estos procesos pueden dirigirse al tratamiento del cáncer.
La regulación de la cromatina como objetivo
Una de las áreas a las que se apunta por primera vez es el sistema de regulación de la cromatina. "Cuando el sistema funciona correctamente, los genes adecuados se expresan en los momentos adecuados y en los lugares adecuados. En el estado de enfermedad, se produce un secuestro del sistema y se ejecuta un programa de expresión génica aberrante que impulsa la enfermedad", afirma el doctor Steve Bellon, director de descubrimiento de fármacos de Foghorn Therapeutics. "Nuestra plataforma de control del tráfico genético tiene el potencial de revertir este estado aberrante abordando las mutaciones"
Con esta plataforma, Foghorn es capaz de identificar los elementos específicos del sistema que están implicados en la enfermedad y un compuesto farmacológico potencialmente eficaz que los aborde.
Por ejemplo, Foghorn ha desarrollado el FHD-609, un degradador de proteínas que se dirige a un componente de un complejo de remodelación del sistema regulador de la cromatina llamado BRD9. En todos los sarcomas sinoviales, una mutación del sistema hace que las células cancerosas dependan de este componente para sobrevivir.
En estudios preclínicos, se ha comprobado que el FHD-609 degrada selectivamente el BDR9 e inhibe el crecimiento del tumor, resultados especialmente prometedores dado que el sarcoma sinovial suele ser agresivo y tiene pocas opciones terapéuticas. El pasado mes de agosto se inició un ensayo de fase I con esta terapia, que representa el segundo caso en el que se administra esta nueva clase de terapéutica a un paciente. El primero fue el producto principal de Foghorn, FHD-286.
"Ambas representan la primera vez que se entra en la clínica drogando esta nueva área de la biología", asegura Bellon. "Somos optimistas y creemos que podremos ayudar a algunos de estos pacientes. Esa posibilidad es muy emocionante"