REPORTAJE ESPECIAL - Tendencias de las pruebas analíticas en 2022 - 219 Changebridge Rd, Montville, NJ 07045, USA

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Alcami ofrece servicios integrales para apoyar el desarrollo de medicamentos biológicos desde los programas de fase preclínica/temprana hasta los comerciales. Sus servicios de pruebas bioanalíticas están diseñados para apoyar el desarrollo de sustancias y productos farmacéuticos, la validación y el análisis de rutina, incluidas las materias primas, los excipientes, los componentes y los productos acabados asociados. Los programas típicos incluyen proteínas terapéuticas, péptidos y productos de ácidos nucleicos. Las capacidades consisten en ensayos basados en células con flujos de trabajo de cultivo celular asociados, ELISA, electroforesis, análisis de aminoácidos, HPLC/UPLC con varios modos de detección como UV/PDA, CAD, ELSD, RI, FLD y MS.

"Alcami utiliza la EM de alta resolución para el análisis de masas intactas. Realizamos pruebas de identidad de modificaciones postraduccionales, análisis de glicanos y mapeo de péptidos", explica Katie Schlipp, Vicepresidenta de Operaciones de Laboratorio de Alcami. "Además, estos productos se analizan habitualmente mediante cromatografía de emparejamiento de iones, cromatografía de intercambio de iones y enfoques basados en la PCR"

Alcami también ofrece un desarrollo de métodos de alto rendimiento para el cribado eficiente de disolventes y columnas. Esta plataforma permite a Alcami seleccionar rápidamente los parámetros óptimos y desarrollar métodos robustos y de fácil control de calidad en plazos mucho más cortos, dice la Sra. Schlipp.

Hay algunas tendencias clave del mercado que Alcami observa en la industria. Una de ellas es la necesidad de estudios de compatibilidad microbiana en uso o de mezclas. Un estudio microbiano en uso pretende evaluar el crecimiento de un bajo nivel de microorganismos inoculados en el producto diluido durante el tiempo de retención para representar la contaminación inadvertida durante la rehidratación o dilución del producto.

Estos estudios determinan si el producto favorecerá el crecimiento y/o la proliferación de esta contaminación inadvertida durante el periodo de retención previo a la administración al paciente. "Nuestro equipo de expertos puede apoyar el diseño experimental y la ejecución de los estudios en uso y proporcionar un informe científico final para la presentación de nuestro cliente", dice.

Una segunda tendencia es el aumento de la necesidad de vigilancia ambiental. "La crisis sanitaria mundial desencadenada por la pandemia del COVID-19 ha aumentado la demanda de formulaciones farmacéuticas esterilizadas y de avances científicos en la tecnología de salas blancas", dice la Sra. Schlipp. "Los expertos de Alcami pueden guiar a los clientes a través del estricto marco normativo asociado al espacio de la sala blanca y proporcionar apoyo específicamente adaptado a las necesidades de cada sala blanca para garantizar que se mantengan la calidad, la seguridad y la eficacia."

Añade que el éxito de un programa de control ambiental comienza con la evaluación de riesgos, la cualificación y las actividades de certificación adecuadas para el espacio y los servicios públicos que sientan las bases para las pruebas de rutina. Con este fin, Alcami ofrece apoyo en el revestimiento del personal, el muestreo realizado durante las actividades de fabricación del cliente, y la experiencia en los esfuerzos de remediación en caso de eventos desafortunados como el fallo de los sistemas de HVAC.

Además de estas capacidades, Alcami está invirtiendo en otras nuevas, como la ultracentrifugación analítica, la UV de longitud de trayecto variable para las determinaciones de A260/A280, y nuevos instrumentos Tandem Quadrupole y QTOF como parte de una renovación de 16.000 pies cuadrados en su laboratorio de Durham, NC, que se pondrá en marcha a principios de este año.

Junto con las importantes inversiones en capacidades analíticas y ampliaciones, Alcami anunció recientemente la adquisición de Masy BioServices. "El almacenamiento GMP es una necesidad crítica en la industria farmacéutica", dice la Sra. Schlipp. "Masy ofrece un almacenamiento a temperatura GMP seguro y estrictamente controlado desde -196°C hasta 70°C, incluyendo todas las condiciones de estabilidad ICH, para diversos materiales, como vacunas, productos biofarmacéuticos, bancos de células, tejidos, compuestos y dispositivos médicos. Además, los servicios de apoyo farmacéutico a través de Masy incluyen la calibración de equipos, proyectos de validación y cualificación a gran escala, el sistema de monitorización SenseAnywhere y la venta y alquiler de equipos."

Las pruebas analíticas son una parte crucial del proceso de desarrollo de fármacos, tanto para las moléculas pequeñas como para las grandes. Y, Muhammad Asif, PhD, director ejecutivo de I+D analítica y control de calidad de Ascendia Pharmaceuticals, dice que las pruebas analíticas de Ascendia han rescatado importantes programas de desarrollo de fármacos. Por ejemplo, Ascendia ha desarrollado métodos que han predicho y ayudado a controlar la liberación in vivo en función del tiempo de un fármaco inyectable que se precipita en el lugar de la inyección y se libera lentamente. "Este tipo de inyecciones en lugares específicos son cada vez más frecuentes y se realizan en un órgano, una articulación o un espacio intervertebral concretos", afirma el Dr. Asif. "Estos fármacos se diseñan intencionadamente para que se precipiten o coagulen y proporcionen el máximo efecto en el lugar de la inyección sin crear una toxicidad no deseada al disminuir la absorción sistémica"

Tanto si se analizan los fármacos liposomales como los incrustados en un polímero, Ascendia dispone de métodos para analizar el contenido y la liberación del fármaco. La cromatografía de alta velocidad, como la cromatografía líquida de ultra rendimiento (UPLC) y la cromatografía líquida de ultra rendimiento (UHPLC), no sólo reduce el tiempo, sino también el uso de disolventes orgánicos, explica el Dr. Asif. Además, la mayor selectividad que ofrecen estas técnicas permite, en muchos casos, sustituir un disolvente como el acetonitrilo, de mayor toxicidad, por otro menos tóxico como el metanol. "De hecho, Ascendia tiene un programa para sustituir el acetonitrilo por un disolvente más ecológico, el metanol, siempre que sea posible"

Con 50 años de experiencia en la fabricación in situ de anticuerpos y servicios de validación/inmunoanálisis, Bethyl Laboratories (una marca de Fortis Life Sciences) ha estado apoyando a las industrias biofarmacéuticas/biotecnológicas y a los investigadores académicos para sus inmunoensayos. Los laboratorios internos de control de calidad (QC) validan los anticuerpos que fabrica Bethyl para varios métodos inmunoanalíticos, como western blot, inmunoprecipitación, citometría de flujo e inmunohistoquímica (IHC). El laboratorio de IHC de Bethyl puede fijar y procesar tejidos para su incrustación, seccionarlos histológicamente y realizar análisis de inmunotinción de una serie de analitos. Recientemente, Bethyl introdujo la IHC múltiplex fluorescente basada en el sistema de amplificación de tiramidas (mIHC) en sus servicios de validación/análisis de IHC.

"La mIHC se está convirtiendo en una herramienta clave para comprender las interacciones celulares en el proceso de descubrimiento y desarrollo de fármacos, por ejemplo, la interacción de las células inmunitarias con las células cancerosas en el microambiente tumoral", afirma el Director Senior de Inmunohistoquímica y Patología Digital, el Dr. Mike Spencer, que supervisa los servicios de análisis de IHC en Bethyl Laboratories. "Como resultado, hemos invertido muchos esfuerzos en la ampliación de nuestro servicio de mIHC, mejorando la eficiencia de la creación y optimización de paneles de dianas, y disminuyendo los tiempos de entrega"

Describe uno de los servicios recientes que Bethyl prestó a un cliente que necesitaba teñir microarrays de tejidos que contenían muestras de control y patológicas para analizar el estado de las células inmunitarias infiltradas. Para ello se utilizó un panel múltiplex compuesto por anticuerpos previamente validados que se tradujeron al tipo de muestra del cliente. "Fuimos capaces de optimizar de forma rápida/efectiva un panel de anticuerpos para determinar el número de células T y el fenotipo de varios subtipos de células T dentro de las muestras", explica. "Nuestra capacidad de pasar eficientemente de la optimización a la inmunotinción de las muestras con nuestra experiencia en mIHC ahorró meses de tiempo, muestras preciosas y otros recursos para el cliente"

El laboratorio de servicios de IHC de Bethyl utiliza escáneres de portaobjetos completos automatizados para obtener imágenes de las secciones de tejido teñidas. Esto permite analizar toda la sección en lugar de regiones de interés seleccionadas, lo que proporciona una imagen más completa de los marcadores y sus relaciones espaciales, afirma el Dr. Spencer. Esto es especialmente importante, ya que la heterogeneidad del tejido (por ejemplo, en los tumores) es una de las principales preocupaciones en el análisis de la inmunotinción. "La automatización también permite la coherencia y la fiabilidad entre las muestras y entre ellas. Con la combinación de sistemas de imagen en nuestro laboratorio, tenemos la capacidad de obtener imágenes de campo claro de una sola tinción, imágenes fluorescentes de un solo complejo o imágenes multiplexadas" Estas imágenes de portaobjetos completos se cargan en una base de datos de imágenes, que el cliente utiliza para ver o descargar sus datos de mIHC para su análisis posterior.

Catalent ofrece una amplia gama de soluciones analíticas para moléculas pequeñas y grandes, desde pruebas de compendio hasta ensayos extraíbles y lixiviables y basados en células. Las capacidades especializadas incluyen el manejo de sustancias controladas, compuestos altamente potentes, así como APIs sensibles a la temperatura, la luz, el pH y el oxígeno.

Según Jeff Schwartzenhauer, Jefe del Grupo Analítico de Desarrollo de Productos de Catalent, la empresa tiene una amplia experiencia y la capacidad de realizar pruebas analíticas en una variedad de modalidades de dosificación, incluyendo ARNm, mAbs, productos de terapia celular y genética, y varias formas de dosificación, incluyendo dosis orales sólidas (cápsulas, tabletas, cápsulas blandas), productos de inhalación e inyectables. Catalent también tiene experiencia en la caracterización, abarcando técnicas que van desde el análisis a nivel de residuos hasta la estructura de orden superior (EOH), utilizando instrumentación de última generación en espectroscopia, biofísica, bioensayo y espectrometría de masas.

Además, Catalent ofrece la identificación interna de partículas visibles utilizando la moderna espectroscopia de infrarrojos por transformada de Fourier (FTIR) y microscopios Raman. "Nuestro equipo de científicos forenses de carrera proporciona un nivel de experiencia que puede ayudar rápidamente en las investigaciones y evitar las pruebas de terceros, lo que reduce significativamente los retrasos", dice Todd Stone, PhD, Director de Desarrollo Analítico, Catalent Biologics.

En lo que respecta a los productos biológicos, Catalent utiliza dos análisis avanzados de espectrometría de masas (EM) para apoyar el desarrollo del proceso de las sustancias farmacéuticas y la HOS. "La cobertura de la proteína de la célula huésped (HCP) se realiza normalmente mediante ensayos de gel en 2D, pero adolece de deficiencias que impiden una verdadera medición de las especies de HCP implicadas", dice el Dr. Stone. "Catalent utiliza un enfoque de EM, que proporciona una evaluación más completa, con profundidad de información sobre la cobertura, la identidad de las especies de HCP y la cuantificación potencial que supera el método tradicional basado en el gel, al tiempo que acorta el plazo de análisis". Para el HOS, Catalent utiliza una etiqueta covalente para decorar las moléculas, seguida de una EM de alta resolución para examinar las modificaciones estructurales debidas a las tensiones que suelen producirse en los procesos de sustancias o productos farmacéuticos."

Como ejemplo, un cliente con un producto bioterapéutico de rápida aplicación necesitaba pruebas de que un kit de HCP estándar era suficiente para detectar y cuantificar la eliminación en su proceso de fabricación de sustancias farmacológicas, describe el Dr. Stone. Proceder con el enfoque estándar basado en el gel a través de un laboratorio de terceros superó su plazo de presentación. "Sin embargo, utilizando el innovador enfoque de cobertura HCP basado en EM desarrollado y descrito anteriormente, Catalent pudo proporcionar la información de apoyo para permitir la presentación del cliente en mucho menos tiempo, y cumplir con el plazo de presentación", dice.

El suministro de información se basa en la tecnología. Arvind Ramakrishnan, Director de Automatización de Laboratorios de Catalent, afirma que la tecnología y los análisis ofrecen la posibilidad de acceder a los datos en bruto casi en tiempo real. "Tener un acceso temprano a los datos podría reducir el riesgo de proyectos que podrían salirse de las especificaciones, lo que a su vez ahorra costes y tiempo", afirma. "La sustitución de equipos anticuados en el laboratorio por dispositivos inteligentes ayuda a los socios a compartir flujos de datos con los patrocinadores en tiempo casi real. Los flujos de datos resultantes podrían aprovecharse mediante tecnologías de plataforma no sólo para informar a los patrocinadores sobre el estado, sino también para intervenir positivamente y salvar las series que se salen de las especificaciones". Catalent está trabajando activamente en ideas de prueba de concepto (PoC) para aumentar la madurez digital de los proyectos externos"

Añade que los enfoques de automatización y análisis que utilizan tecnologías de bajo código podrían ayudar a generar modelos predictivos in silico, incluso antes de la ejecución de las muestras reales. "Disponer de modelos para predecir los resultados antes de las ejecuciones de muestras reales podría ayudar a las empresas a evitar los costes de los fracasos", afirma el Sr. Ramakrishnan. "Catalent está trabajando con socios tecnológicos para ayudar a cumplir este objetivo a través del trabajo de simulación PoC en las plataformas "Lab of the Future"

Cuando se trata de pruebas, los dispositivos como las jeringas precargadas, los autoinyectores y los inyectores de pluma tienen requisitos específicos de la FDA. Por ejemplo, la mayor parte de los requisitos relacionados con el rendimiento físico y mecánico de una jeringa precargada para medir atributos como la fuga, la rotura, la fuerza de extrusión y la resistencia al estallido están cubiertos por la serie de normas ISO 11040. Muchas de estas mismas mediciones mecánicas y de rendimiento para los inyectores automáticos y de pluma se describen en la serie de normas ISO 11608.

Otro aspecto clave de la ISO 11040 para las jeringas Luer de vidrio es el tema de la conectividad. El proceso de fabricación produce un cono Luer resbaladizo y ligeramente irregular, que puede tener problemas para formar una conexión segura con algunos componentes. La norma ISO aborda esta cuestión recomendando que se realicen ciertas pruebas Luer de la norma ISO 80369-7 para demostrar la conectividad adecuada con los mismos componentes, que se acoplarán a la jeringa en la situación de uso real. La norma ISO 80369-7 sustituye a la norma ISO 594.

El rápido crecimiento del mercado de inyectables también ha traído consigo la necesidad de realizar pruebas más precisas de integridad del cierre del envase (CCI) para cumplir los requisitos deterministas de CCI de la USP-NF<1207>, dice Chris Murphy, director de marketing de DDL, Inc. Las cuatro pruebas deterministas principales incluyen:

Análisis del espacio de cabeza: la evaluación del espacio de cabeza del envase mediante técnicas de análisis basadas en láser proporciona una medida cuantitativa y no destructiva del oxígeno, el dióxido de carbono, el vapor de agua o la presión interna en el espacio de cabeza de un envase no poroso, rígido o no rígido.

Cada vez son más los API que entran en la fase clínica sin cromóforo o con un cromóforo muy débil, afirma Jerry "Jr." Mizell, Director Senior de Servicios Analíticos de Metrics Contract Services. "La necesidad de métodos que tengan una sensibilidad adecuada para el ensayo y las impurezas podría plantear un problema sustancial", explica. "Disponer de otros medios de detección en un sistema HPLC, como la detección de aerosoles cargados (CAD), el índice de refracción (RI) y la espectroscopia de masas (MS) será fundamental en el futuro para tener éxito con los compuestos difíciles"

Como ejemplo, dice que Metrics se enfrentó recientemente a un proyecto clínico con una estructura de API muy sencilla que no contenía ningún cromóforo y que era muy reactiva cuando se exponía al agua y a otros disolventes orgánicos. Además, una de las impurezas conocidas y un intermedio del proceso eran mutagénicos y debían controlarse y analizarse a niveles muy bajos (ppm). Hubo que adoptar varios enfoques para el ensayo y el análisis de impurezas, como la cromatografía de gases, la RI y la EM. La selección del diluyente y la preparación de la muestra fueron un reto debido a la naturaleza reactiva del activo. "Pero todos los retos se superaron con el desarrollo y la validación de todos los métodos"

El Sr. Mizell añade que la EM también es una herramienta valiosa que debe poseer una CDMO, ya que los requisitos de la FDA para las nitrosaminas es un requisito que deben cumplir todas las presentaciones de NDA. "Lo mismo puede decirse de las impurezas elementales, ya que a una CDMO le conviene poseer instrumentación ICP-OES e ICP-MS", afirma.

"Salubrent Pharma Solutions es una CDMO de reciente creación centrada en apoyar el cambio hacia los productos biológicos y los medicamentos personalizados, donde los servicios de llenado y acabado de lotes pequeños, combinados con los procesos de API alimentados por lotes continuos y la entrega directa al paciente, garantizarán que los pacientes nunca se queden sin las terapias que les salvan la vida", dice Anand Padmanabhan, Director de Desarrollo Analítico de Salubrent. "Con este fin, Salubrent ha construido su laboratorio de servicios analíticos para satisfacer las necesidades de este paradigma cambiante"

Además de su oferta más amplia de métodos de pruebas analíticas de moléculas pequeñas, Salubrent ha reunido un equipo de científicos, y una instrumentación específica, centrados en el desarrollo de métodos analíticos de moléculas grandes. Uno de los retos específicos del desarrollo de estas terapias es la identificación de impurezas en las sustancias farmacológicas y los productos acabados. El Sr. Padmanabhan considera que la cromatografía de gases (CG) es una técnica analítica vital en este esfuerzo por su capacidad de separar los compuestos orgánicos volátiles de una mezcla de muestras (normalmente sustancias farmacológicas) y detectarlos, determinando así su presencia o ausencia y/o la cantidad que está presente. "La GC también es útil para determinar la potencia, la tasa de disolución, la verificación de la limpieza, etc. en los casos en que los compuestos no pueden detectarse mediante HPLC UV", añade.

El análisis de los activos que no tienen un cromóforo UV no puede detectarse sólo con HPLC. "En este ámbito, la GC es una herramienta útil, y al añadir la espectrometría de masas (MS), este instrumento se vuelve aún más potente en la identificación de impurezas", según el Sr. Padmanabhan. "En general, un compuesto se identifica mediante GC-MS no sólo comparando su tiempo de retención con un estándar (GC), sino también utilizando su espectro de masas, lo que hace que la GC en combinación con la MS sea una herramienta analítica extremadamente potente."

El análisis por GC/MS tiene infinitas aplicaciones en los ensayos, la identificación y la certificación de materiales. La identificación de impurezas orgánicas volátiles es una de las principales aplicaciones. En la industria farmacéutica, la GC/MS se utiliza en investigación y desarrollo, producción y control de calidad. En la química medicinal, la GC/MS se utiliza en la síntesis y caracterización de compuestos y en la biotecnología farmacéutica.

"Salubrent cuenta con las capacidades de análisis de instrumentos GCHS y GC/MS y la experiencia necesaria para manejar este tipo de proyectos complejos", dice el Sr. Padmanabhan, añadiendo que considera que las pruebas ELISA de Salubrent, el análisis de tamaño de partícula Malvern Mastersizer y la HPLC con capacidades de cuantificación de impurezas y potencia de ensayos PDA son clave para apoyar el creciente enfoque de la industria en los productos biológicos y las terapias personalizadas.

SGS cuenta con tres centros de excelencia en América del Norte que ofrecen pruebas analíticas para productos biológicos, situados en Pensilvania, Illinois y Ontario (Canadá), y que prestan servicios en todas las fases del ciclo de vida de un producto, desde la evaluación de la seguridad del banco de células en la fase inicial y la caracterización del producto hasta el desarrollo de métodos en la fase posterior y el lanzamiento del producto en la fase final de las BPF.

Durante los últimos siete años, el laboratorio de química de SGS en Lincolnshire, IL, ha utilizado ampliamente Pinnacle PCX, un sistema de derivatización post-columna de Pickering Laboratories que realiza análisis de aminoácidos para materias primas individuales, así como la evaluación de pequeños péptidos. Este instrumento sustituyó a la prueba de cromatografía en capa fina (TLC) utilizada en el pasado para controlar las sustancias positivas a la ninhidrina, explica Natalia Belikova, PhD, Directora de Servicios Analíticos de SGS. "La tecnología del instrumento de cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) es más específica que la TLC, tiene mejor sensibilidad, es más rápida y cuesta menos. Esta instrumentación también se utilizó con éxito para las pruebas de identificación de péptidos pequeños, cuando la identificación se basa en las proporciones molares de aminoácidos conocidos y la presencia/ausencia de otros aminoácidos conocidos."

Además, el laboratorio de SGS cuenta con un difractómetro de polvo de rayos X D2-fáser (XRPD) de Bruker que se utiliza ampliamente para la identificación de diferentes formas polimórficas conocidas de pequeñas moléculas. "También nos permite evaluar la pureza del API", dice. "Varios clientes nos han pedido que realicemos pruebas de confirmación de que la estructura polimórfica de los ingredientes farmacéuticos activos no cambia cuando un API se incorpora al producto farmacéutico final durante el proceso de fabricación. Esta metodología es útil cuando los clientes nos piden que evaluemos si el almacenamiento de la estabilidad (según la Conferencia Internacional de Armonización o los estudios acelerados) afecta a la forma polimórfica del principio activo."

Triclinic Labs proporciona caracterización de materiales, tanto cGMP como no cGMP, de moléculas orgánicas e inorgánicas. El laboratorio tiene un registro de sustancias controladas por la DEA para compuestos de la Lista I-V y ofrece una variedad de técnicas, incluyendo PXRD, NMR, TGA, DSC, DVS, SEM, EDX, IR, FT-IR, Raman (dispersivo, baja frecuencia), microscopía óptica, digital, de etapa caliente y polarizada, rotación óptica, ángulo de contacto, análisis de tamaño y cantidad de partículas, HPLC, GC con espacio de cabeza, ICP-MS y una variedad de otras técnicas para identificar la composición química, los contaminantes y las sustancias desconocidas.

La determinación del cristalino en mezclas amorfas es un requisito de la FDA para demostrar el control en la fabricación de productos químicos (CMC). Aeri Park, PhD, Director Científico de Triclinic Labs, explica que Triclinic ha desarrollado innumerables métodos cuantitativos para determinar la presencia o ausencia de polimorfos cristalinos en mezclas sólidas a niveles de detección extremadamente bajos, y muy por debajo de la petición típica de la FDA del 5% en peso. Estos métodos se utilizan para liberar materiales para la fabricación de productos farmacéuticos.

1. Mercado de subcontratación de pruebas analíticas farmacéuticas en los Estados Unidos por valor de 5.550 millones de dólares - Tamaño, cuota y tendencias previstas hasta 2027, Research and Markets, 1 de febrero de 2021, https://www.globenewswire.com/en/news-release/2021/02/01/2167066/28124/en/United-States-5-55-Billion-Pharmaceutical-Analytical-Testing-Outsourcing-Market-Size-Share-Trends-Forecast-to-2027.html.