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Investigadores del Instituto de Investigación de la Fundación de Células Madre de Nueva York han presentado una nueva plataforma para descubrir firmas celulares de enfermedades, que integra sistemas robóticos para el estudio de células de pacientes con métodos de inteligencia artificial para el análisis de imágenes.
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Utilizando su plataforma de cultivo celular automatizada, los científicos colaboraron con Google Research para identificar con éxito nuevas características celulares de la enfermedad de Parkinson mediante la creación y el perfilado de más de un millón de imágenes de células de la piel de una cohorte de 91 pacientes y controles sanos.
"El descubrimiento tradicional de fármacos no está funcionando muy bien, particularmente para enfermedades complejas como el Parkinson", señaló la directora general de la NYSCF, Susan L. Solomon, JD. "La tecnología robótica que la NYSCF ha construido nos permite generar vastas cantidades de datos de grandes poblaciones de pacientes, y descubrir nuevas firmas de la enfermedad como una base completamente nueva para descubrir medicamentos que realmente funcionen."
Marc Berndl, ingeniero de software de Google Research, añadió: "Esta es una demostración ideal del poder de la inteligencia artificial para la investigación de enfermedades. Hemos tenido una colaboración muy productiva con la NYSCF, sobre todo porque sus avanzados sistemas robóticos crean datos reproducibles que pueden aportar ideas fiables."
En particular, la nueva plataforma es independiente de las enfermedades, ya que sólo requiere células cutáneas de fácil acceso de los pacientes. También puede aplicarse a otros tipos de células, incluidos los derivados de las células madre pluripotentes inducidas que crea la NYSCF para modelar diversas enfermedades.
Solomon, Berndl y sus colegas describieron la tecnología en Nature Communications, en un artículo titulado "Integrating deep learning and unbiased automated high-content screening to identify complex disease signatures in human fibroblasts." En su informe, el equipo concluyó que la plataforma "... representa un enfoque poderoso e imparcial que puede facilitar el descubrimiento de candidatos a fármacos de precisión indetectables con los métodos tradicionales basados en objetivos e hipótesis."
Los autores señalaron que uno de los principales retos a la hora de descubrir terapias eficaces para enfermedades complejas es la definición de fenotipos de enfermedad robustos que sean útiles para el cribado de fármacos de alto rendimiento. "La creciente disponibilidad de células de pacientes a través de biobancos y modelos de células madre pluripotentes inducidas (iPSC) presenta una excelente oportunidad para el descubrimiento de fármacos basados en células, pero en ausencia de objetivos farmacológicos fiables, todavía se necesitan nuevos métodos para descubrir fenotipos celulares cuantitativos e imparciales." Las técnicas emergentes de inteligencia artificial (IA) y el análisis basado en el aprendizaje profundo podrían proporcionar nuevas vías para acelerar el descubrimiento de fármacos, sugirieron, al "distinguir los fenotipos celulares inducidos por los fármacos, dilucidar los mecanismos de acción y obtener información sobre la reutilización de fármacos."
La enfermedad de Parkinson (EP) es la segunda enfermedad neurodegenerativa progresiva más prevalente, y afecta al 2-3% de los individuos mayores de 65 años, señalaron los investigadores. Mientras que las variantes en muchos genes, incluyendo LRRK2, GBA y SNCA, han sido asociadas con el riesgo de EP, más del 90% de los casos son esporádicos, y causados por factores genéticos y ambientales desconocidos. Y aunque se han hecho progresos sustanciales en el esclarecimiento de los mecanismos patológicos subyacentes a la EP, los autores señalaron que "... el fracaso de los recientes ensayos clínicos dirigidos a las vías patológicas establecidas sugiere que las actuales estrategias de descubrimiento de fármacos siguen siendo inadecuadas"
El enfoque recientemente reportado aprovechó el vasto repositorio de células de pacientes de la NYSCF y el sistema robótico de última generación -el NYSCF Global Stem Cell Array®- para perfilar imágenes de millones de células de 91 pacientes con Parkinson y controles sanos. Los científicos utilizaron el Array® para aislar y expandir los fibroblastos - "un tipo de célula fácilmente accesible que refleja la genética del donante y la historia de exposición ambiental"- de muestras de biopsia de piel, etiquetar diferentes partes de estas células utilizando una técnica llamada Cell Painting, y crear miles de imágenes de microscopía óptica de alto contenido. Las imágenes resultantes se introdujeron en un proceso de análisis de imágenes imparcial y basado en la inteligencia artificial, identificando características de imagen específicas de las células de los pacientes que podían utilizarse para distinguirlas de las de los controles sanos. Los autores explicaron además: "... combinamos la automatización escalable y el aprendizaje profundo para desarrollar una plataforma de cribado de alto rendimiento y alto contenido para la elaboración de perfiles morfológicos insesgados a escala de población de los fenotipos celulares ... Utilizamos pesos fijos de una red neuronal profunda convolucional entrenada en ImageNet para generar incrustaciones profundas de cada imagen y entrenar modelos de aprendizaje automático para detectar fenotipos morfológicos de la enfermedad. La robustez y la sensibilidad de nuestra plataforma permiten la detección de la variación específica del individuo con alta fidelidad a través de lotes y diseños de placas."
"Estos métodos de inteligencia artificial pueden determinar lo que las células de los pacientes tienen en común y que podría no ser observable de otra manera", dijo el coautor Samuel J. Yang, científico de investigación en Google Research. "Lo que también es importante es que los algoritmos son imparciales -no se basan en ningún conocimiento previo o preconcepciones sobre la enfermedad de Parkinson, por lo que podemos descubrir firmas completamente nuevas de la enfermedad."
"Emocionantemente, fuimos capaces de distinguir entre las imágenes de las células de los pacientes y los controles sanos, y entre los diferentes subtipos de la enfermedad", señaló el coautor Bjarki Johannesson, PhD, un investigador principal de la NYSCF en el estudio. "Incluso pudimos predecir con bastante precisión de qué donante procedía una muestra de células" Como los científicos reportaron en su artículo, "De manera importante, nuestro enfoque de perfiles imparciales también identificó firmas generalizables de la enfermedad de EP, lo que nos permitió distinguir tanto las células de EP esporádica como las de EP LRRK2 de las de los controles sanos."
Las firmas de la enfermedad de Parkinson identificadas por el equipo pueden ahora ser usadas como base para conducir pantallas de medicamentos en las células de los pacientes, para descubrir qué medicamentos pueden revertir estas características. Los investigadores también tienen la esperanza de que la plataforma pueda abrir nuevas vías terapéuticas para muchas enfermedades en las que el descubrimiento tradicional de fármacos no ha tenido éxito. "Nuestra capacidad para identificar las firmas específicas de la enfermedad de Parkinson utilizando el etiquetado celular estándar y el análisis de imágenes basado en el aprendizaje profundo destaca el potencial generalizable de esta plataforma para identificar fenotipos complejos de la enfermedad en una amplia variedad de tipos de células", declaró el equipo.
"Esta es la primera herramienta que identifica con éxito las características de la enfermedad con esta precisión y sensibilidad", dijo el vicepresidente senior de descubrimiento y desarrollo de plataformas de la NYSCF, Daniel Paull, PhD. "Su poder para identificar subgrupos de pacientes tiene importantes implicaciones para la medicina de precisión y el desarrollo de fármacos en muchas enfermedades intratables"
Como concluyeron los autores, "Hasta donde sabemos, esta es la primera demostración exitosa en la que el perfil fenotípico automatizado e imparcial basado en el aprendizaje profundo es capaz de discriminar entre las células primarias de los pacientes con EP (tanto esporádica como LRRK2) y los controles sanos ... La escala de este experimento de perfil de alto contenido imparcial es, hasta donde sabemos, sin precedentes: proporciona a la comunidad científica el mayor conjunto de datos de Cell Painting disponible públicamente hasta la fecha (en términos de recuento de píxeles) con 48 terabytes de tamaño." El conjunto de datos de Cell Painting está a disposición de la comunidad investigadora, en https://nyscf.org/nyscf-adpd/.
