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Los resultados de una investigación en ratones sugieren un nuevo enfoque para tratar el Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas.
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Cada vez hay más pruebas de que las decenas de billones de microbios que viven normalmente en nuestros intestinos -el llamado microbioma intestinal- tienen efectos de gran alcance sobre el funcionamiento de nuestro organismo. Los miembros de esta comunidad microbiana producen vitaminas, nos ayudan a digerir los alimentos, evitan el crecimiento excesivo de bacterias nocivas y regulan el sistema inmunitario, entre otros beneficios. Ahora, un nuevo estudio sugiere que el microbioma intestinal también desempeña un papel clave en la salud de nuestro cerebro, según investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en San Luis.
El estudio, realizado en ratones, descubrió que las bacterias intestinales -en parte mediante la producción de compuestos como los ácidos grasos de cadena corta- afectan al comportamiento de las células inmunitarias de todo el organismo, incluidas las del cerebro, que pueden dañar el tejido cerebral y exacerbar la neurodegeneración en afecciones como la enfermedad de Alzheimer. Los resultados, publicados el 13 de enero en la revista Science, abren la posibilidad de modificar el microbioma intestinal para prevenir o tratar la neurodegeneración.
"Administramos antibióticos a ratones jóvenes durante sólo una semana y observamos un cambio permanente en su microbioma intestinal, su respuesta inmunitaria y el grado de neurodegeneración relacionado con una proteína llamada tau que experimentaban con la edad", explica el Dr. David M. Holtzman, autor principal del estudio y Profesor Distinguido de Neurología Barbara Burton y Reuben M. Morriss III. "Lo emocionante es que manipular el microbioma intestinal podría ser una forma de tener un efecto en el cerebro sin poner nada directamente en el cerebro"
Cada vez hay más pruebas de que el microbioma intestinal de las personas con Alzheimer puede diferir del de las personas sanas. Pero no está claro si estas diferencias son la causa o el resultado de la enfermedad -o ambas cosas- y qué efecto podría tener la alteración del microbioma en el curso de la enfermedad.
Para determinar si el microbioma intestinal puede estar desempeñando un papel causal, los investigadores alteraron los microbiomas intestinales de ratones predispuestos a desarrollar daños cerebrales y deterioro cognitivo similares al Alzheimer. Los ratones fueron modificados genéticamente para que expresaran una forma mutante de la proteína cerebral humana tau, que se acumula y provoca daños en las neuronas y atrofia de sus cerebros a los 9 meses de edad. También eran portadores de una variante del gen humano APOE, uno de los principales factores de riesgo genético del Alzheimer. Las personas con una copia de la variante APOE4 tienen entre tres y cuatro veces más probabilidades de desarrollar la enfermedad que las personas con la variante APOE3, más común.
Junto con Holtzman, el equipo de investigación estaba formado por el experto en microbioma intestinal y coautor Jeffrey I. Gordon, MD, catedrático distinguido de la Universidad Dr. Robert J. Glaser y director del Edison Family Center for Genome Sciences & Systems Biology; el primer autor Dong-Oh Seo, PhD, profesor de neurología; y el coautor Sangram S. Sisodia, PhD, profesor de neurobiología de la Universidad de Chicago.
Cuando estos ratones modificados genéticamente se criaron en condiciones estériles desde el nacimiento, no adquirieron microbiomas intestinales y sus cerebros mostraron mucho menos daño a las 40 semanas de edad que los cerebros de ratones que albergaban microbiomas normales.
Cuando estos ratones se criaron en condiciones normales, no estériles, desarrollaron microbiomas normales. Sin embargo, un tratamiento con antibióticos a las dos semanas de vida modificó de forma permanente la composición bacteriana de sus microbiomas. En el caso de los ratones macho, también redujo la cantidad de daño cerebral evidente a las 40 semanas de edad. Los efectos protectores de los cambios en el microbioma fueron más pronunciados en los ratones macho portadores de la variante APOE3 que en los de la variante APOE4 de alto riesgo, posiblemente porque los efectos deletéreos de la APOE4 anularon parte de la protección, según los investigadores. El tratamiento antibiótico no tuvo efectos significativos sobre la neurodegeneración en las hembras de ratón.
"Ya sabemos, por estudios sobre tumores cerebrales, desarrollo cerebral normal y temas relacionados, que las células inmunitarias de los cerebros de machos y hembras responden de forma muy diferente a los estímulos", dijo Holtzman. "Así que no es terriblemente sorprendente que cuando manipulamos el microbioma observáramos una diferencia de sexo en la respuesta, aunque es difícil decir qué significa exactamente esto para los hombres y las mujeres que padecen la enfermedad de Alzheimer y trastornos relacionados"
Otros experimentos relacionaron tres ácidos grasos específicos de cadena corta -compuestos producidos por ciertos tipos de bacterias intestinales como productos de su metabolismo- con la neurodegeneración. Estos tres ácidos grasos eran escasos en ratones con microbiomas intestinales alterados por el tratamiento antibiótico, e indetectables en ratones sin microbiomas intestinales.
Estos ácidos grasos de cadena corta parecían desencadenar la neurodegeneración al activar las células inmunitarias del torrente sanguíneo, que a su vez activaban de algún modo las células inmunitarias del cerebro para dañar el tejido cerebral. Cuando los ratones de mediana edad sin microbioma fueron alimentados con los tres ácidos grasos de cadena corta, sus células inmunitarias cerebrales se volvieron más reactivas y sus cerebros mostraron más signos de daño vinculado a tau.
"Este estudio puede ofrecer información importante sobre cómo influye el microbioma en la neurodegeneración mediada por tau, y sugiere que las terapias que alteran los microbios intestinales pueden afectar a la aparición o progresión de trastornos neurodegenerativos", dijo Linda McGavern, PhD, directora del programa en el Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares (NINDS), que proporcionó parte de la financiación para el estudio.
Los hallazgos sugieren un nuevo enfoque para prevenir y tratar las enfermedades neurodegenerativas modificando el microbioma intestinal con antibióticos, probióticos, dietas especializadas u otros medios".
"Lo que quiero saber es si se toman ratones destinados genéticamente a desarrollar enfermedades neurodegenerativas y se manipula el microbioma justo antes de que los animales empiecen a mostrar signos de daño, ¿se podría ralentizar o prevenir la neurodegeneración?" Preguntó Holtzman. "Eso equivaldría a iniciar un tratamiento en una persona de mediana edad tardía que aún es cognitivamente normal pero está a punto de desarrollar deficiencias. Si pudiéramos iniciar un tratamiento en este tipo de modelos animales adultos genéticamente sensibilizados antes de que la neurodegeneración se manifieste por primera vez, y demostrar que funciona, ése podría ser el tipo de cosa que podríamos probar en las personas."
Referencia: "ApoE isoform- and microbiota-dependent progression of neurodegeneration in a mouse model of tauopathy" por Dong-oh Seo, David O'Donnell, Nimansha Jain, Jason D. Ulrich, Jasmin Herz, Yuhao Li, Mackenzie Lemieux, Jiye Cheng, Hao Hu, Javier R. Serrano, Xin Bao, Emily Franke, Maria Karlsson, Martin Meier, Su Deng, Chandani Desai, Hemraj Dodiya, Janaki Lelwala-Guruge, Scott A. Handley, Jonathan Kipnis, Sangram S. Sisodia, Jeffrey I. Gordon y David M. Holtzman, 13 de enero de 2023, Science.
DOI: 10.1126/science.add1236
Financiación: Fundación Good Ventures, NIH/Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares
