Seguimiento de los pacientes de quimioterapia en la medicina general

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Muchos animales de compañía que reciben quimioterapia son tratados por un veterinario oncólogo certificado. Los veterinarios de atención primaria suelen realizar pruebas diagnósticas en las semanas "libres" de estos pacientes como parte de su protocolo de tratamiento. A estos veterinarios se les puede pedir que dispensen antibióticos o medicamentos de apoyo para ayudar a mitigar los efectos adversos del tratamiento oncológico.

Los veterinarios de atención primaria también pueden hacer un seguimiento de los pacientes para detectar recidivas o la progresión de la enfermedad mediante exámenes físicos rutinarios y pruebas de imagen. Así pues, el veterinario de atención primaria desempeña un papel crucial en el cuidado de los pacientes oncológicos. El plan de seguimiento de los pacientes con cáncer depende del diagnóstico, el plan de tratamiento y la proximidad del cliente al veterinario especialista en oncología. Este artículo ofrece una visión general de los fundamentos para recomendar diagnósticos provisionales y monitorización para los animales de compañía que reciben quimioterapia.

. Es probable que el riesgo de infección aumente cuando los recuentos de neutrófilos caen por debajo de 750/μL; sin embargo, todo paciente que presente signos de enfermedad durante un período de nadir previsto debe ser tratado por posible sepsis, independientemente del recuento de neutrófilos.

. La toxicosis gastrointestinal secundaria a la quimioterapia suele aparecer entre 2 y 5 días después del tratamiento y mejora a los 3 o 5 días de su aparición. Los medicamentos de apoyo gastrointestinal (antinauseosos, antidiarreicos y estimulantes del apetito) pueden ayudar a aliviar los signos clínicos durante este período.

Los pacientes con cáncer que reciben quimioterapia requieren pruebas diagnósticas frecuentes para garantizar una respuesta continuada al tratamiento y la tolerancia del mismo. El seguimiento sistemático permite detectar rápidamente la progresión o recidiva de la enfermedad cuando los pacientes finalizan el protocolo de tratamiento. Esto se correlaciona con mejores resultados para muchos tipos de cáncer.1,2 La mayoría de los pacientes caninos y felinos con enfermedades hematopoyéticas en remisión clínica experimentan recaídas. Del mismo modo, los tratamientos locales o sistémicos no curan a la mayoría de los pacientes con tumores sólidos de alto grado. Aunque pueden permanecer libres de enfermedad durante algún tiempo, la progresión es previsible. Por lo tanto, el cuidado continuado más allá de la finalización de los protocolos de quimioterapia es esencial para las mascotas con cáncer.

Los fármacos quimioterápicos citotóxicos interfieren en el crecimiento y la división celular.3 Los tejidos sanos y neoplásicos contienen células en proliferación y en reposo, y ambas poblaciones son susceptibles de sufrir daños por los fármacos quimioterápicos. Los tejidos con mayores tasas de renovación celular son más vulnerables a las lesiones. Esto se manifiesta con mayor frecuencia como signos clínicos relacionados con la supresión de la médula ósea (mielosupresión) y signos gastrointestinales (GI) adversos.3

Los protocolos de quimioterapia citotóxica se administran a intervalos regulares denominados ciclos. Los efectos quimioterapéuticos tóxicos sobre los tejidos sanos sensibles limitan la dosis y la frecuencia del tratamiento. Factores como el tipo y la cantidad de fármaco pueden determinar el tipo y el grado de los efectos adversos. Cada paciente reacciona a la quimioterapia de una manera única, y algunos pacientes experimentan efectos adversos más graves que otros.

La mielosupresión es el resultado del daño inducido por la quimioterapia en las células madre hematopoyéticas (FIGURA 1). Por lo tanto, los pacientes sometidos a quimioterapia requieren recuentos sanguíneos completos (CSC) frecuentes como parte del seguimiento. La gravedad de la supresión varía de leve a grave y suele ser temporal, pero puede ser permanente con algunos fármacos.

Los neutrófilos tienen la vida más corta en circulación (<24 horas) y son las primeras líneas celulares que se agotan tras la quimioterapia. El nadir de neutrófilos (recuento más bajo) se prevé entre 5 y 10 días después de la administración del fármaco. Las plaquetas tienen la segunda vida más corta (de 5 a 7 días), y los recuentos pueden ser más bajos hasta 14 días después del tratamiento. Los glóbulos rojos son los más longevos (120 días en perros, 70 días en gatos), y la anemia resultante de la quimioterapia suele ser leve, crónica y no regenerativa.

Los hemogramas se realizan antes de los tratamientos de quimioterapia para garantizar una recuperación adecuada de las citopenias previas. La decisión de administrar o suspender el tratamiento depende del recuento absoluto de neutrófilos (ANC) y del recuento de plaquetas (FIGURA 2). Los oncólogos veterinarios utilizan diferentes valores de corte para recomendar la administración del tratamiento quimioterápico frente al retraso; los autores utilizan 1500/µL para los neutrófilos y 50 × 103/µL para las plaquetas. La administración de quimioterapia en pacientes citopénicos podría retrasar la recuperación de la médula ósea y aumentar el riesgo de infección y hemorragia. Por lo tanto, si los resultados del hemograma de un paciente están por debajo de un valor de corte, la quimioterapia se retrasa y se reinicia una vez que el recuento ha alcanzado el valor de corte mínimo.

Debe realizarse una evaluación rápida de todos los pacientes que se presenten para someterse a nuevas pruebas de laboratorio después de la quimioterapia (RECUADRO 1). La temperatura corporal (la rectal es ideal) debe medirse durante un hemograma posquimioterapia para interpretar la posible necesidad de tratamiento adicional del paciente ante la neutropenia inducida por la quimioterapia.

Si el paciente tiene programada quimioterapia adicional, consulte la FIGURA 2. Si recibe lomustina (CCNU [ciclohexilcloroetilnitrosourea]), consulte la FIGURA 3. Esto garantiza la salud general del paciente y puede ayudar a reconocer los efectos tóxicos de la quimioterapia que requieren atención médica urgente.

La neutropenia es la causa más frecuente de retrasos en la quimioterapia y reducciones de dosis.3 Para determinar el nadir se utiliza el CNA, no el porcentaje de neutrófilos ni el recuento total de leucocitos. La práctica habitual es volver a realizar un hemograma 7 días después de la administración de la quimioterapia para detectar el nadir previsto, aunque el nadir real puede producirse antes o después. Se espera que algunos fármacos (por ejemplo, el carboplatino) tengan un nadir retardado o prolongado; en estos casos, también se comprueba el hemograma 14 días después del tratamiento. El valor y el momento del nadir de neutrófilos tras la primera dosis de un fármaco quimioterápico suelen predecir la respuesta a dosis posteriores del mismo fármaco. El nadir de neutrófilos ideal tras el tratamiento es de ~1000/µl, un valor que probablemente no ponga al paciente en riesgo de infección pero que indica la actividad sistémica del fármaco.4 Los pacientes neutropénicos asintomáticos y afebriles se tratan de forma ambulatoria. El valor de corte de los autores para prescribir antibióticos orales de amplio espectro es un CNA ≤750/µl. Si el ANC cae por debajo del valor de corte, se puede volver a realizar un hemograma entre 3 y 7 días después, que es el tiempo que tardan las células madre de la médula ósea en recuperar la línea celular de neutrófilos. El tratamiento puede reanudarse una vez que los ANC se recuperan por encima del valor mínimo de corte.

Los pacientes neutropénicos corren riesgo de infección, en concreto de infección bacteriana, secundaria a la translocación de la flora comensal normal de su propio tracto gastrointestinal o de la piel.5 Para evitar la infección nosocomial, no se recomienda la hospitalización de pacientes neutropénicos asintomáticos. Los perros con neutropenia febril pueden mostrar signos como letargo, deshidratación, anorexia, vómitos y diarrea. El tratamiento de los pacientes neutropénicos febriles incluye la hospitalización inmediata con terapia antibiótica para bacterias grampositivas y gramnegativas. Los autores utilizan empíricamente ampicilina-sulbactam (30 mg/kg IV q8h) y enrofloxacina (10 mg/kg IV q24h). La mayoría de los pacientes responden rápidamente al tratamiento, aunque se trata de una enfermedad potencialmente mortal. Los pacientes son dados de alta cuando su temperatura ha sido normal durante ~24 horas.

La trombocitopenia inducida por la quimioterapia es frecuente, pero rara vez constituye un problema clínico. La mayoría de los pacientes trombocitopénicos permanecen sanos y pueden ser controlados por sus propietarios. Deben tener restricciones moderadas de actividad, se les debe permitir dar paseos cortos con correa y evitar que mastiquen juguetes duros y huesos.

Los pacientes con trombocitopenia grave (<50 × 103/µL) pueden correr el riesgo de sufrir hemorragias espontáneas. Esto puede manifestarse como hematomas en la piel/petequias, hemorragias nasales, sangrado de las encías y sangre en la orina y las heces. En caso de hemorragia grave, los pacientes deben ser evaluados rápidamente. En los pacientes con pérdida aguda de sangre se utilizan hemoderivados (p. ej., concentrado de hematíes, plasma rico en plaquetas) y protectores gastrointestinales (omeprazol y sucralfato). Se puede volver a realizar un hemograma de 3 a 7 días después de la preocupación por un nadir de plaquetas para documentar una mejora o recuperación del recuento de plaquetas.

El compartimento del tracto gastrointestinal que prolifera más rápidamente son las células que recubren las criptas. En animales sanos, las células epiteliales a lo largo de las vellosidades son sustituidas por las células de las criptas desde abajo. Cuando las células de las criptas resultan dañadas por la quimioterapia, no se dispone de células de sustitución. Esto da lugar a una toxicosis GI retardada que se manifiesta como náuseas, hiporexia, vómitos y diarrea entre 2 y 5 días después del tratamiento. Estos cambios también crean un entorno favorable para el sobrecrecimiento y la translocación bacteriana, lo que aumenta el riesgo de bacteriemia y sepsis en pacientes neutropénicos (FIGURA 2).5

La toxicosis GI suele ser leve y autolimitada, pero puede ser de moderada a grave, sobre todo con ciertos fármacos (por ejemplo, doxorrubicina). La toxicosis GI de moderada a grave puede provocar retrasos o reducciones de la dosis para el tratamiento posterior, disminuir la calidad de vida del paciente y quizá convertirse en una carga económica para el cliente (por ejemplo, hospitalización). Esto podría conducir a la interrupción del tratamiento.

Una recuperación completa es típica en un plazo de 3 a 5 días con la curación de la mucosa GI y los cuidados de apoyo apropiados (TABLA 1). El tratamiento de los efectos GI tóxicos es sintomático y consiste en dietas blandas y fármacos antieméticos/antinauseosos como maropitant y ondansetrón. Los antidiarreicos se prescriben según sea necesario. Suelen utilizarse el comprimido oral Canalevia-CA1 (crofelemer comprimidos de liberación retardada; Jaguar Animal Health, canalevia.com), aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU., o antibióticos como metronidazol y tilosina. La loperamida, muchos productos naturales como el aluminosilicato de calcio hidratado (por ejemplo, Rx Clay; Rx Vitamins, rxvitamins.com), los probióticos y los alimentos ricos en fibra pueden ser útiles. Es importante vigilar el peso corporal y la ingesta calórica en los pacientes que presentan signos gastrointestinales adversos por la quimioterapia. Aunque hay mucho debate en torno a las sondas de alimentación en pacientes con cáncer, pueden ser apropiadas como medida temporal para apoyar a los pacientes anoréxicos.

Algunos fármacos quimioterápicos provocan una estimulación directa de la zona desencadenante de los quimiorreceptores, lo que da lugar a náuseas y vómitos agudos en las 24 horas siguientes a su administración. Este efecto es frecuente con fármacos quimioterápicos específicos como el cisplatino, la dacarbazina y la estreptozotocina.3 La administración de antieméticos antes y después de dichos medicamentos reduce el riesgo de náuseas y vómitos agudos.

La vincristina puede causar íleo paralítico en perros y gatos, comenzando ~10 días después del tratamiento. Los signos incluyen distensión abdominal, náuseas, babeo, vómitos y anorexia. El tratamiento es sintomático. La metoclopramida puede ayudar a mejorar los signos clínicos. Los autores sustituyen la vinblastina por vincristina en los perros y gatos afectados.

Las reducciones de dosis (o, en algunos casos, la eliminación o sustitución) de fármacos están justificadas siempre que un paciente desarrolle signos clínicos significativos a causa de un tratamiento. Esto incluye a los pacientes que requieren hospitalización o cuidados de apoyo domiciliarios extensivos o las solicitudes de modificación por parte del propietario. Las reducciones de dosis también están justificadas para pacientes con neutropenia numéricamente significativa (<1000/µL) y/o trombocitopenia (<50× 103/µL), independientemente de los signos clínicos. Los autores suelen comenzar con una reducción del 10% de la dosis. En el recuadro EJEMPLO DE CASO se describe la reducción de dosis basada en la neutropenia.

Bailey, una labradora retriever castrada de 7 años, fue diagnosticada de linfoma de alto grado y derivada a un oncólogo médico. El hemograma y la bioquímica basales revelaron una anemia no regenerativa leve (hematocrito [HCT] 34,6%; intervalo de referencia, 40,2%-61,2%) y, por lo demás, no presentaba observaciones. No se realizaron pruebas de imagen.

Bailey fue sometida a quimioterapia consistente en vincristina inyectable, ciclofosfamida oral, doxorrubicina inyectable y prednisona oral (protocolo CHOP; TABLA A). Bailey recibió su primera dosis de vincristina en el hospital y fue enviada a casa con ciclofosfamida y furosemida con instrucciones de que su veterinario de atención primaria le realizara un hemograma 1 semana después antes de la administración de estos fármacos en casa.

Cuando se presentó a su veterinario de atención primaria el día 7, las constantes vitales de Bailey estaban dentro de los límites normales y sus ganglios linfáticos habían reducido de tamaño. Un nuevo hemograma mostró una anemia estática no regenerativa (HCT 34,2%), neutropenia leve con un recuento absoluto de neutrófilos (ANC) de 2100/μL (rango de referencia, 2840-9110/μL), y un recuento normal de plaquetas. Los resultados de la analítica y las constantes vitales se transmitieron al oncólogo de Bailey por correo electrónico. Basándose en los recuentos adecuados de neutrófilos y plaquetas, la ausencia de signos gastrointestinales adversos manifiestos u otros signos, y las constantes vitales normales, se indicó a los propietarios de Bailey que administraran la quimioterapia según lo previsto.

Una semana después, Bailey se presentó a su oncólogo para recibir doxorrubicina. Al examinarla, sus constantes vitales estaban dentro de los límites normales y sus ganglios linfáticos eran pequeños y lisos, lo que concordaba con una remisión clínica. Su hemograma mostró una anemia estática no regenerativa (HCT 34,4%), neutropenia con un ANC de 600/μL y trombocitopenia de 86 × 103/μL (rango de referencia, 290 × 103/μL-468 × 103/μL). Su ANC estaba por debajo del umbral de 1500/μL, por lo que se pospuso la quimioterapia. La ANC también cayó por debajo del umbral de preocupación por infección, por lo que se le prescribió marbofloxacina (3-5 mg/kg PO q24h durante 7 días). Un nuevo hemograma 5 días después reveló una recuperación completa de los recuentos de neutrófilos y plaquetas, que se situaron dentro de los intervalos de referencia, y se le administró doxorrubicina.

Siete días después de la administración de doxorrubicina, se indicó a los propietarios de Bailey que volvieran a realizar un hemograma en la consulta de su veterinario de atención primaria. Aunque Bailey no tenía que recibir tratamiento, la analítica se hizo para monitorizar sus recuentos tras el tratamiento con un nuevo fármaco. En ese momento, su propietario informó de que Bailey estaba letárgica e hiporéxica. Al examinarla, estaba entre un 6% y un 8% deshidratada y su temperatura rectal era de 40,4 °C (104,8 °F). El análisis de sangre reveló un ANC de 470/μL y trombocitopenia de 110 × 103/μL. Tras la comunicación con el equipo oncológico de Bailey, ésta fue ingresada para recibir fluidoterapia intravenosa. También se iniciaron medicamentos contra las náuseas y antibióticos IV de amplio espectro.

Al día siguiente, la temperatura, el comportamiento y el apetito de Bailey mejoraron. Se volvió a realizar un hemograma 48 horas más tarde que reveló un ANC de 1700/μL. Como Bailey estaba afebril y su apetito era normal, se le dio el alta y continuó con antibióticos orales de amplio espectro. Se volvió a realizar un hemograma 5 días después y los recuentos celulares de Bailey estaban dentro de los límites normales. Se le administró vincristina según lo previsto.

Este caso demuestra la importancia de volver a realizar un hemograma antes de administrar quimioterapia. La doxorrubicina de Bailey se retrasó debido a la neutropenia de la ciclofosfamida. A pesar de estar gravemente neutropénica tras la ciclofosfamida, Bailey siguió evolucionando bien en casa con antibióticos orales. Una vez recuperados sus recuentos celulares, fue tratada con una dosis estándar de doxorrubicina, pero experimentó efectos hematológicos y gastrointestinales más graves con este fármaco. Para evitar la toxicosis manifiesta y mantener la calidad de vida, la dosis posterior de ciclofosfamida y doxorrubicina de Bailey debe reducirse. Se debe volver a realizar un hemograma una semana después de la reducción de la dosis para asegurarse de que la reducción eliminó el riesgo de que desarrollara posteriormente episodios de neutropenia febril.

CCNU se asocia con lesión hepática en perros. La lesión se produce con dosis acumulativas. El aumento de la alanina aminotransferasa (ALT) es un marcador de daño hepático por toxicidad del CCNU.6 Las actividades de las enzimas hepáticas basales, incluyendo ALT y fosfatasa alcalina, se evalúan antes del tratamiento y se controlan regularmente durante el mismo. La administración del fármaco puede retrasarse o interrumpirse en función de la magnitud de la elevación de ALT. En la FIGURA 2 se presentan las directrices para abordar a los pacientes que experimentan un aumento de los valores de las enzimas hepáticas mientras reciben CCNU. Los hepatoprotectores como la S-adenosilmetionina y los productos de silibina (p. ej., Denamarin; Nutramax, denamarin.com) y el ácido α-lipoico se recomiendan al inicio del tratamiento (TABLA 1).7

La doxorrubicina se asocia con toxicosis renal acumulativa irreversible en gatos.8 Se recomienda medir los parámetros renales (creatinina y nitrógeno ureico en sangre) y la gravedad específica de la orina antes de cada tratamiento con doxorrubicina. La doxorrubicina no se recomienda en gatos con enfermedad renal de moderada a grave y se suspende en gatos con azotemia progresiva.

La doxorrubicina puede causar efectos cardiotóxicos acumulativos en perros.9 Idealmente, los pacientes se someten a una evaluación cardiaca previa al tratamiento, incluyendo electrocardiografía (ECG) y ecocardiografía. Cualquier arritmia o soplo que se observe durante el tratamiento con doxorrubicina requiere una evaluación adicional con ecocardiografía y ECG. La doxorrubicina suele suspenderse en pacientes con efectos cardiotóxicos.

La cistitis hemorrágica estéril (CHE) se define como una inflamación difusa de la pared de la vejiga urinaria sin etiología infecciosa. Es una complicación de los agentes alquilantes ciclofosfamida e ifosfamida.3 Los signos clínicos se desarrollan a los pocos días del tratamiento e incluyen hematuria, disuria y polaquiuria. Se interrumpe la administración del fármaco causante. El tratamiento se dirige a disminuir las molestias asociadas a la cistitis con un antiinflamatorio no esteroideo (AINE) si es clínicamente seguro para el paciente. La mayoría de los casos se resuelven con el tiempo, pero el SHC puede tardar varias semanas o meses en remitir. Los signos rara vez son permanentes.

La quimioterapia metronómica es la administración crónica de dosis bajas de quimioterapia oral (por ejemplo, diariamente o cada dos días). El clorambucil o la ciclofosfamida suelen administrarse en este contexto junto con un AINE. Debido a la dosis más baja y a los menores riesgos de toxicosis, el seguimiento es menos intensivo y menos frecuente que en la quimioterapia convencional. Los autores controlan los hemogramas mensualmente durante los 3 primeros meses. Si el tratamiento se tolera bien, los hemogramas se espacian a cada dos meses junto con perfiles bioquímicos séricos periódicos.

Palladia (fosfato de toceranib; Zoetis, zoetisus.com) es un fármaco quimioterápico oral utilizado en el contexto metronómico para diversos tipos de cáncer. Además de mielosupresión y trastornos gastrointestinales, Palladia se asocia a hepatopatía, hipertensión y proteinuria. Las pruebas de laboratorio, incluidos el hemograma, el perfil bioquímico sérico, el análisis de orina (incluida la relación proteínas:creatinina en orina si hay indicios de proteinuria) y la tensión arterial, se controlan mensualmente durante 3 a 6 meses. Si se toleran bien, los controles pueden espaciarse a cada 2 meses mientras el paciente reciba tratamiento.

Los pacientes con cánceres hematopoyéticos rara vez se curan sólo con quimioterapia, y la mayoría acaban recayendo tras completar el protocolo de quimioterapia. Se recomiendan exámenes físicos mensuales y pruebas de imagen durante la fase de seguimiento para los pacientes con enfermedades de alto grado (por ejemplo, linfoma, leucemia aguda). Cualquier ganglio linfático periférico previamente agrandado se palpa y se mide con calibradores. El hemograma con revisión patológica es una herramienta de seguimiento adicional para controlar los recuentos celulares en pacientes leucémicos. Los pacientes con enfermedades de bajo grado (por ejemplo, linfoma indolente, leucemia crónica) se controlan cada 2 o 3 meses con exámenes físicos, hemogramas e imágenes (si está indicado).

La cirugía es el tratamiento primario de la mayoría de los tumores sólidos no metastásicos. Los riesgos de recidiva local dependen de factores como el tipo de tumor, el grado y los márgenes histopatológicos. Las exploraciones físicas periódicas (por ejemplo, cada 2 ó 3 meses durante el primer año tras la cirugía, y cada 6 meses a partir de entonces) permiten reconocer rápidamente la recidiva local. La detección precoz y el tratamiento adicional de los tumores localizados aumentan la probabilidad de éxito del tratamiento. Deben tomarse muestras de los ganglios linfáticos agrandados y/o firmes mediante aspiración con aguja fina (con o sin biopsia) para buscar indicios de metástasis. También debe examinarse cualquier masa cutánea/subcutánea nueva. En los tumores con mayor riesgo de metástasis a distancia, puede considerarse la realización de pruebas de imagen torácicas y abdominales cada 2 o 3 meses para buscar indicios de metástasis o progresión de la enfermedad.

El éxito del tratamiento de mascotas con quimioterapia requiere el conocimiento de los efectos de los fármacos, incluidas las consecuencias previstas y el momento esperado de estos acontecimientos. Los oncólogos veterinarios recomiendan con frecuencia pruebas diagnósticas en el período intermedio entre tratamientos con fines específicos, como la monitorización de nadires hematológicos previstos, el desarrollo potencial de toxicosis de órganos finales o la evaluación del estado de remisión de un paciente. El veterinario de atención primaria del paciente desempeña un papel crucial en el seguimiento rutinario durante y después del tratamiento.