El papel de los estímulos olfativos en los circuitos neuronales y la evaluación cognitiva

Las vías neurales importantes para el procesamiento olfativo se solapan ampliamente con vías importantes para el funcionamiento cognitivo.

El cerebro de los animales recibe constantemente del entorno ricos estímulos sensoriales, como olores, sonidos, luz y tacto. De estos estímulos, sólo un pequeño subconjunto tiene sentido desde el punto de vista del comportamiento. En un entorno complejo y dinámico, es crucial que los animales distribuyan eficazmente los limitados recursos de su cerebro para procesar los estímulos relevantes desde el punto de vista del comportamiento. Para lograr este objetivo, el cerebro ajusta con flexibilidad sus circuitos para procesar preferentemente la información relevante para el comportamiento. Como todos sabemos, el análisis eficaz del comportamiento es una parte importante de la investigación en ciencias del cerebro, especialmente para comprender los mecanismos neurales de los comportamientos aprendidos. El cerebro ha evolucionado hasta utilizar mecanismos plásticos dependientes de la experiencia para refinar los circuitos neuronales de los sistemas sensoriales. En los últimos años, se ha reconocido gradualmente la importancia del sentido del olfato para los seres humanos. El olfato es la principal entrada sensorial de los ratones para explorar su entorno, y es uno de los modos sensoriales importantes del comportamiento cognitivo. Las investigaciones han demostrado que los roedores son muy buenos en discriminación olfativa, memoria, toma de decisiones, impulsividad y otras pruebas de comportamiento relacionadas con la cognición. Las vías neurales importantes para el procesamiento olfativo se solapan ampliamente con vías importantes para el funcionamiento cognitivo.

Las pruebas de comportamiento olfativo en roedores se han utilizado en muchos estudios y facilitan enormemente la comprensión de los circuitos neuronales subyacentes a la olfacción y la cognición basada en los olores. En el estudio del circuito olfativo, los investigadores descubrieron que las neuronas nacidas en la edad adulta afinan eficazmente la sintonización de las células mitrales y mejoran el poder de discriminación entre olores[1]. Además, también se ha demostrado que las neuronas nacidas en la edad adulta afectan a muchos fenómenos conductuales relacionados con el olfato, como la memoria de trabajo[2], el aprendizaje perceptivo olfativo[3], las asociaciones olor-recompensa[4] y las conductas innatas[5]. En otro estudio, los investigadores descubrieron que la vía corteza entorrinal-hipocampo es un circuito clave para codificar el aprendizaje de asociaciones de recompensa mediante el experimento de estimulación de olores asociado a la retroalimentación de recompensa por lamer agua[6]. Muchos trastornos neuropsiquiátricos cursan con disfunción cognitiva, como la inflexibilidad cognitiva, definida como la incapacidad para ajustar de forma flexible el comportamiento a las demandas de un entorno cambiante. En el estudio del trastorno obsesivo-compulsivo, los investigadores utilizaron la clásica tarea de aprendizaje de inversión de olores combinada con fotometría de fibra y optogenética para descubrir que la dinámica de actividad específica del tipo celular en el circuito orbitofrontal córtex-estriado subyacía al aprendizaje de inversión normal. Identificaron las interneuronas GABAérgicas del córtex orbitofrontal como diana terapéutica clave para tratar la inflexibilidad cognitiva en el trastorno obsesivo-compulsivo[7]. Como uno de los fenotipos de la evaluación de la función cognitiva, la flexibilidad conductual es una capacidad importante para responder adecuadamente a acontecimientos inesperados en un entorno cambiante. Los estudios de flexibilidad conductual en modelos de envejecimiento muestran que el BLA podría ser un área cerebral crítica para integrar la información previa con los nuevos cambios en las señales de olor o el tiempo de demora para alterar apropiadamente el comportamiento[8].

Como todos sabemos, el entrenamiento conductual de estímulos olorosos se utiliza ampliamente en investigación, pero la mayoría de los entrenamientos conductuales olfativos requieren que los investigadores construyan su propia plataforma olfativa. La construcción de la plataforma experimental requiere mucho tiempo y energía. Por este motivo, hemos desarrollado un sistema de entrenamiento totalmente automático con una intervención manual mínima para comportamientos cognitivos de ratones basados en el olor. El sistema asocia la estimulación por olores con la retroalimentación de recompensa por beber agua, y construye una tarea de aprendizaje para ayudar rápidamente a los usuarios a llevar a cabo experimentos de evaluación cognitiva de ratones. El sistema admite el entrenamiento de 8 ratones al mismo tiempo, puede ampliarse para combinarse con optogenética, electrofisiología y otros equipos, e incluye cubículo de sonido, fijación de la cabeza del ratón, recompensas por lamer, control de olores, transmisión de señales, cámara IR y software de escritorio. El sistema ayuda a llevar a cabo investigaciones sobre enfermedades neurológicas, mecanismos de aprendizaje cognitivo y circuito neural olfativo, mejorando enormemente la eficacia experimental.

[1] Grelat, A.; Benoit, L.; Wagner, S.; Moigneu, C.; Lledó, P. M.; Alonso, M. Adult-Born Neurons Boost Odor-Reward Association. Proc Natl Acad Sci U S A 2018, 115 (10), 2514-2519.

[2] Liu, D.; Gu, X.; Zhu, J.; Zhang, X.; Han, Z.; Yan, W., et al. Medial Prefrontal Activity During Delay Period Contributes to Learning of a Working Memory Task. Science 2014, 346 (6208), 458-63.

[3] Lee, J. Y.; Jun, H.; Soma, S.; Nakazono, T.; Shiraiwa, K.; Dasgupta, A., et al. Dopamine Facilitates Associative Memory Encoding in the Entorhinal Cortex. Nature 2021, 598 (7880), 321-326.

[4] Moreno, M. M.; Linster, C.; Escanilla, O.; Sacquet, J.; Didier, A.; Mandairon, N. Olfactory Perceptual Learning Requires Adult Neurogenesis. Proc Natl Acad Sci U S A 2009, 106 (42), 17980-5.

[5] Sakamoto, M.; Imayoshi, I.; Ohtsuka, T.; Yamaguchi, M.; Mori, K.; Kageyama, R. Continuous Neurogenesis in the Adult Forebrain Is Required for Innate Olfactory Responses. Proc Natl Acad Sci U S A 2011, 108 (20), 8479-84.

[6] Shani-Narkiss, H.; Vinograd, A.; Landau, I. D.; Tasaka, G.; Yayon, N.; Terletsky, S., et al. Young Adult-Born Neurons Improve Odor Coding by Mitral Cells. Nat Commun 2020, 11 (1), 5867.

[7] Yang, Z.; Wu, G.; Liu, M.; Sun, X.; Xu, Q.; Zhang, C., et al. Dysfunction of Orbitofrontal Gabaergic Interneurons Leads to Impaired Reversal Learning in a Mouse Model of Obsessive-Compulsive Disorder. Curr Biol 2021, 31 (2), 381-393 e4.

[8] Zhang, J.; Liu, D.; Fu, P.; Liu, Z. Q.; Lai, C.; Yang, C. Q., et al. Social Isolation Reinforces Aging-Related Behavioral Inflexibility by Promoting Neuronal Necroptosis in Basolateral Amygdala. Mol Psychiatry 2022, 27 (10), 4050-4063.