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La nueva tecnología de edición genética de crispra ayuda a encontrar genes que desempeñan un papel en las células inmunitarias
La nueva tecnología de edición genética de crispra ayuda a encontrar genes que desempeñan un papel en las células inmunitarias
La tecnología de edición genética CRISPR se ha convertido en una poderosa herramienta para eliminar o modificar secuencias de ADN y estudiar los efectos resultantes. Ahora, investigadores del Instituto Gladstone y la UCSF de la Universidad de California en San Francisco han elegido el sistema CRISPR cas9 para activar por la fuerza genes de células inmunitarias humanas en lugar de editarlos. Este método, denominado crispra, activación CRISPR, les permite encontrar genes que desempeñan un papel en la biología de las células inmunitarias de forma más exhaustiva y rápida que antes.
Se trata de un avance apasionante que acelerará la investigación en inmunoterapia. Estos experimentos con crispra han creado una nueva perspectiva de aplicación para comprender qué genes desempeñan un papel importante en cada función de las células inmunitarias. A su vez, esto nos proporcionará una nueva comprensión de cómo modificar genéticamente las células inmunitarias para convertirlas en un tratamiento contra el cáncer y las enfermedades autoinmunes".
Publicado en la revista Science, es la primera vez que se consigue utilizar crispra a gran escala en células humanas primarias, aisladas directamente de seres humanos.
Los científicos activaron cada gen en distintos genomas celulares y probaron casi 20000 genes en paralelo. Esto les permite comprender rápidamente qué genes proporcionan la palanca más poderosa para reprogramar las reglas de la función celular, lo que a la larga puede conducir a una inmunoterapia más potente.
El sistema de edición del genoma CRISPR cas9 suele basarse en la proteína cas9, descrita comúnmente como "tijeras moleculares", para cortar el ADN en la posición requerida del genoma.
Los investigadores suelen utilizar las tijeras CRISPR para eliminar o inutilizar genes de varios tipos de células inmunitarias humanas, como los linfocitos T reguladores y los monocitos.
El knockout de genes es muy útil para comprender los conocimientos básicos de la función de las células inmunitarias, pero el knockout por sí solo puede pasar por alto la posición precisa de algunos genes realmente clave.
En concreto, eliminar un gen no permite saber qué ocurre si se aumenta su actividad.
Por ello, los investigadores recurrieron a crispra. En crispra, la proteína cas9 cambia de modo que ya no puede cortar el ADN. En su lugar, los científicos pueden conectar un activador, un interruptor molecular de "encendido", a la proteína cas9 para que, cuando se una a un gen, lo active. Alternativamente, pueden conectar un represor, un interruptor de "apagado", a la proteína cas9 para apagar el gen, consiguiendo así resultados similares a los obtenidos con un método típico de knockout (llamado crispri por interferencia CRISPR).
Las células T son un tipo de glóbulo blanco, uno de los mediadores clave de la inmunidad humana; no sólo atacan a los patógenos invasores, sino que también guían a otras células inmunitarias para que aumenten o disminuyan su respuesta a los invasores o a las células cancerosas. Esta transmisión de información se consigue mediante la producción de unas moléculas señalizadoras denominadas citoquinas. Diferentes tipos de células T producen diferentes bibliotecas de citocinas, y diferentes citocinas o mezclas de citocinas tienen diferentes efectos sobre la respuesta inmunitaria.
El control de las citocinas de las células T ofrecerá nuevas oportunidades para remodelar toda la respuesta inmunitaria en diversos entornos patológicos. Pero los investigadores no saben exactamente qué genes controlan qué citocinas.
Este trabajo permite a los investigadores de Cris ser más eficientes que nunca en la generación original y en la nueva generación de Cris.
Esta mayor eficacia a la hora de introducir crispra o crispri en las células es crucial para realizar experimentos que abarquen todo el genoma y acelerar los descubrimientos.
A continuación, el equipo utilizó estos métodos para activar o inactivar casi 20000 genes en células T humanas aisladas directamente de múltiples voluntarios sanos. Analizaron los cambios en la producción de citocinas en las células resultantes y se centraron en cientos de genes que actúan como reguladores clave de citocinas, incluidos algunos que nunca antes se habían encontrado en el cribado por knockout.
Estos estudios demostraron la precisión y escalabilidad de la tecnología en células T humanas, y los investigadores pronto comprendieron las reglas de qué genes pueden activarse para regular determinados niveles de citocinas.
Para tratar algunos tipos de cáncer, los médicos recurren cada vez más a la terapia celular con car-t, en la que se extraen células T de los pacientes, se manipulan en el laboratorio para que se dirijan a las células cancerosas y, a continuación, se inyectan. Mejorar la capacidad anticancerosa de las células T, por ejemplo modificando la producción de citocinas, puede aumentar la potencia de la terapia celular.
La tecnología Crispra es el lenguaje molecular básico, que puede utilizarse para diseñar células T y hacer que tengan características muy precisas.
El laboratorio de Marson estudia ahora algunos de los genes individuales que han analizado e intenta seguir utilizando crispra y crispri para encontrar genes que controlen otras características clave de las células inmunitarias humanas.
En colaboración con el Instituto Gladstone de inmunología genómica de la UCSF, el Instituto de genómica innovadora y el programa de terapia vital de la UCSF, el equipo de investigación espera ahora utilizar el nuevo manual de orientación para crear programas de genes sintéticos que puedan incorporarse a la próxima generación de inmunoterapia celular mediante CRISPR para tratar diversas enfermedades.
