Una terapia integral con cristal líquido nanocúbico para combatir la farmacorresistencia

Una terapia integral con cristal líquido nanocúbico para combatir la farmacorresistencia

La Organización Mundial de la Salud ha anunciado que la resistencia a los antibióticos es una de las diez principales amenazas para la salud pública mundial.

Bacterias gramnegativas como Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa y Klebsiella pneumoniae figuran en la lista de patógenos prioritarios de la OMS, y se necesitan urgentemente nuevas opciones de tratamiento. Una de las principales razones por las que estos organismos son tan difíciles de tratar es que están rodeados por una membrana externa (MO) a modo de barrera impermeable que impide que los antibióticos alcancen los objetivos en las bacterias. Por ello, la polimixina, que puede obtenerse clínicamente como polimixina B (PMB) y polimixina E, se considera la terapia de última línea para el tratamiento de los organismos gramnegativos resistentes a los antimicrobianos. La polimixina se une inicialmente al lipopolisacárido (LPS) localizado en el lóbulo externo de la bacteria gramnegativa OM, causando una considerable desintegración om y finalmente la muerte celular. Sin embargo, los informes mundiales de resistencia a la polimixina han aumentado, amenazando la eficacia de estos importantes antibióticos. En la actualidad, sólo se están desarrollando unos pocos antibióticos nuevos.

Con el agotamiento de las reservas de antimicrobianos y el aumento de la prevalencia de superbacterias gramnegativas, existe una necesidad urgente de nuevas opciones de tratamiento que puedan ser adecuadas para combatir estas "superbacterias" gramnegativas resistentes a los antimicrobianos. El uso de la polimixina existente en combinación con otros adyuvantes antibióticos o no antibióticos para mejorar la eliminación bacteriana es una estrategia prometedora. Otro método para superar la resistencia a los antimicrobianos consiste en cargar agentes antimicrobianos en nanopartículas, que transportan los antibióticos a sus lugares diana bacterianos. Dado que el cristal líquido nanocúbico y la polimixina destruyen la membrana externa de las bacterias Gram negativas mediante mecanismos diferentes, un grupo de investigadores de la Universidad de Monash probó la actividad antibacteriana de los cubosomas de cristal líquido nanocúbico cargados con polimixina, y exploró estrategias alternativas para el tratamiento integral de patógenos mediante la combinación de cristal líquido nanocúbico y polimixina.

En comparación con el cristal líquido nanocúbico cargado con polimixina B o con la polimixina y el cristal líquido nanocúbico solos, el tratamiento con polimixina mejoró significativamente la actividad antibacteriana. El microscopio confocal y el reflectómetro de neutrones muestran que se puede obtener una actividad multiterapéutica superior mediante un proceso de dos pasos.

En primer lugar, la interacción electrostática entre la polimixina y el lípido A destruye inicialmente la estabilidad de la membrana externa. Posteriormente, a través del proceso de intercambio de lípidos, la afluencia de cristales líquidos nanocúbicos conduce a un mayor daño de la membrana. Estos hallazgos sugieren que la terapia multifarmacológica basada en nanopartículas puede utilizarse como una alternativa mejorada a las nanopartículas lipídicas tradicionales cargadas de fármacos en el tratamiento de las "superbacterias".

Aunque las nanopartículas se han utilizado especialmente como portadores antimicrobianos durante mucho tiempo, con el fin de superar la resistencia a los fármacos antimicrobianos, se ha ignorado la aplicación de portadores basados en nanopartículas en la terapia multimedicamentosa con antibióticos.

Las nanopartículas de cristal líquido liotrópico, como los cristales líquidos nanocúbicos, se han utilizado como portadores para administrar antibióticos a las células y destruir la integridad de la membrana de bacterias deficientes en LPS (Acinetobacter baumannii 19606r y Acinetobacter baumannii 5075d) mediante la disolución de OM.

En este estudio, los investigadores plantearon la hipótesis de que la combinación de cristales líquidos nanocúbicos y antibióticos (como el PMB) también desestabilizaría la OM, lo que podría convertirse en una nueva estrategia contra las bacterias resistentes a los antibióticos.

Los investigadores seleccionaron cuatro antibióticos clave utilizados habitualmente contra bacterias Gram negativas pero con diferentes modos de acción (amikacina, aztreonam, doripenem y PMB) para el estudio de Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa y Klebsiella pneumoniae (Fig. 1a)). Los resultados in vitro mostraron que en la terapia de policondensación con cristal líquido nanocúbico, sólo la PMB dirigida a la membrana mejoró la eliminación bacteriana contra cada patógeno examinado. Posteriormente, la actividad antibacteriana del cristal líquido nano cúbico cargado con PMB se comparó con el tratamiento multiterapéutico de PMB y cristal líquido nano cúbico (Fig. 1b), que mostró que la concentración multiterapéutica clínicamente relevante de PMB y cristal líquido nano cúbico era mejor que la del cristal líquido nano cúbico cargado con PMB en términos de eliminación bacteriana. Posteriormente, se utilizaron la microscopía confocal y la reflectometría de neutrones (NR) para estudiar la interacción detallada entre PMB / cristal líquido nano cúbico y OM bacterianas modelo, con el fin de determinar el mecanismo que sustenta la actividad antibacteriana mejorada. Este estudio es el primero en explorar el efecto del tratamiento múltiple de patógenos Gram-negativos con antibióticos y portador de nanopartículas lipídicas de cristal líquido liotrópico en la eliminación bacteriana. Los resultados aportan nuevos conocimientos que ayudarán a diseñar nuevas nanopartículas y terapias como adyuvantes potenciales de antibióticos existentes y emergentes.