¿Qué es el gen oncogénico común "KRAS"?

Introducción al gen KRAS

En 2020, habrá aproximadamente 19,3 millones de casos nuevos de cáncer en todo el mundo, incluidos 1,8 millones de casos nuevos de cáncer solo en los Estados Unidos. Las mutaciones del gen KRAS se encuentran en aproximadamente uno de cada siete cánceres humanos, y el gen KRAS se ha convertido en uno de los principales impulsores oncogénicos del cáncer humano [1].

Homólogo del oncogén arcomaviral de ratas KRAS-Kirsten

La proteína RAS es una pequeña GTPasa unida a la membrana (GTP hidrolasa) que actúa como un interruptor para una variedad de funciones de señalización celular.

Vía de señalización del gen KRAS

Los monómeros receptores como el EGFR en la membrana celular se unen a los ligandos de la membrana extracelular para formar dímeros, que se fosforilan a sí mismos y luego fosforilan las proteínas de señalización aguas abajo. Una de estas vías de señalización activa la proteína SOS, que a su vez activa la proteína KRAS.

Las proteínas KRAS cambian entre estados inactivos y activados; KRAS se desactiva cuando se une al difosfato de guanina (GDP) y se activa cuando se une al trifosfato de guanina (GTP), que activa las vías de señalización posteriores.

KRAS está inactivado en la mayoría de las células y, cuando se activa, puede activar múltiples vías de señalización aguas abajo, incluidas las vías de señalización PI3K y MAPK, para promover la proliferación y supervivencia celular.

Genes KRAS y tumores

Las mutaciones de KRAS y/o las amplificaciones de tipo salvaje de KRAS se observaron con frecuencia en cáncer colorrectal (45 % en EE. UU., 49 % en China), cáncer de páncreas (90 % en EE. UU., 87 % en China) y NSCLC (35 % en EE. UU., 13% en China). En los EE. UU., KRAS G12C es la mutación de KRAS más común en pacientes con NSCLC, mientras que KRAS G12D y KRAS G12V son las mutaciones más comunes en los cánceres colorrectal y pancreático [2].

KRAS G12C fue la mutación de KRAS más común en pacientes con NSCLC, seguida de KRAS G12D y KRAS G12V en segundo y tercer lugar, según datos multicéntricos (mCohort) sobre el estado de mutación de KRAS en 40 804 pacientes con NSCLC [3].

Avance en la orientación de los medicamentos KRAS

En el pasado, las mutaciones de KRAS se consideraban "no susceptibles de tratamiento". ¡Pero esto ha cambiado recientemente!

El 29 de mayo de 2021, la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) aprobó la comercialización del medicamento contra el cáncer Sotorasib, ¡lo que rompió el punto muerto de ningún medicamento dirigido para las mutaciones de KRAS! Sotorasib es un inhibidor de molécula pequeña que se dirige selectivamente a KRAS (G12C), que bloquea de manera específica e irreversible a KRAS en un estado inactivo de unión a GDP en el fármaco KRAS en desarrollo. [4]

El 12 de diciembre de 2022, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA, por sus siglas en inglés) de EE. UU. otorgó la aprobación de comercialización acelerada para el inhibidor de KRAS de Mirati, Krazati (adagrasib), para el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC, por sus siglas en inglés) que portan una mutación KRAS G12C que han recibido al menos una terapia sistémica previa. Pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas localmente avanzado o metastásico. Este es el segundo fármaco dirigido aprobado por la FDA para inhibir directamente la actividad mutante de KRAS. [4]

Medicamentos dirigidos a KRAS en desarrollo

Actualmente hay dos clases de fármacos KRAS dirigidos en desarrollo: inhibidores de KRAS específicos de mutantes e inhibidores de pan-KRAS.

Los inhibidores de KRAS específicos de mutantes representan la mayoría de los fármacos, y los dos fármacos de KRAS dirigidos aprobados son inhibidores de KRAS específicos de mutantes.

Solución general de detección de mutaciones genéticas SpaceGen K-ras

CARACTERÍSTICAS Y VENTAJAS

Precisión y confiabilidad: use tubos de PCR subempacados para evitar efectivamente la contaminación cruzada.

Alta sensibilidad: en la muestra de ADN de 10 ng que se puede detectar, el límite inferior de detección de mutaciones detectadas en los tubos de reacción Kras-8 y Kras-10 es del 5 %, y el límite inferior de detección de otros loci de mutación es del 1 %.

Facilidad de uso: Basado en la tecnología PAP-ARMS®, detección de un paso en 90 minutos.

Gran versatilidad: Validado en las máquinas qPCR más comunes con resultados estables.

Referencia:

[1] El estado actual del arte y las tendencias futuras en las terapias contra el cáncer dirigidas a RAS. Nat Rev Clin Oncol.2022 26 de agosto: 1–19.

[2] Hofmann et al., (2022). Ampliación del alcance de la oncología de precisión mediante el fármaco de todos los mutantes de KRAS. Descubrimiento del cáncer, doi: 10.1158/2159-8290.CD-21-1331

[3] Res. Biomark. 25 de junio de 2020; 8:22.

[4] https://www.fda.gov/