Investigación de genotipado de SpaceGen en carcinoma endometrioide de ovario

Estudio de aplicación de genotipado en carcinoma endometrioide de ovario.

Abstracto

El endometrioide ovárico (ENOC) es uno de los subtipos importantes de cáncer de ovario, representando el 10-15,8%, que está relacionado con la endometriosis y el síndrome de Lynch. La heterogeneidad morfológica de ENOC es alta, y el pronóstico también es diferente. ENOC y el carcinoma endometrioide (EEC) tienen muchas similitudes en características moleculares e histología. La aplicación de la tipificación molecular en el cáncer de endometrio se ha vuelto cada vez más madura, y también tiene cierta exploración de aplicaciones en el cáncer de ovario y el cáncer doble primario de endometrio y ovario.

Fondo

El cáncer de ovario ocupa el octavo lugar en el número de casos nuevos y muertes entre las mujeres en el mundo, el décimo en el número de casos nuevos y el noveno en el número de muertes entre las mujeres chinas. En 2020, habrá 55342 nuevos casos de cáncer de ovario en China, con 37519 muertes, que es una de las principales causas de muerte de pacientes con cáncer ginecológico.

El cáncer de ovario epitelial (EOC) es el tipo más común de cáncer de ovario, que se puede dividir en cáncer seroso de alto grado (HGSOC), cáncer seroso de bajo grado (LGSOC), ENOC, cáncer de células claras (OCCC), cáncer mucinoso ( MOC), etc. ENOC representa el 10-15,8% de EOC. En comparación con HGSOC, las mujeres con ENOC son en promedio 6 años más jóvenes (más comúnmente premenopáusicas) y aproximadamente una cuarta parte de ENOC se acompaña de cáncer de endometrio sincrónico. Se estima que el 84~95 % de los casos de ENOC son G1 y G2, y G3 representa el 5~16 %. Aunque más del 70 % de los pacientes con ENOC se encuentran en una etapa temprana (FIGO I/II), el pronóstico de algunos pacientes con ENOC sigue siendo pobre.

ENOC tiene una alta heterogeneidad morfológica y los cambios moleculares comunes afectan la vía WNT/β-catenina (mutación CTNNB1, 53 %), la vía PI3K (PIK3CA, 40 %; PTEN, 17 %), la vía MAPK (KRAS, 33 %) y SWI /complejo SNF (ARID1A, 30%).

Patogénesis

Endometriosis: Alrededor del 25-80% de las pacientes con ENOC también tienen endometriosis. En comparación con mujeres sanas sin endometriosis, el riesgo de ENOC en pacientes con endometriosis es 2,32 veces mayor.

Tumor hereditario: alrededor del 7 % al 18 % de los ENOC tienen dMMR, que puede estar relacionado con el síndrome de Lynch. La mutación del gen BRCA1/2 no es común en ENOC.

En los últimos años, se considera que el desequilibrio ecológico de la microbiota en el aparato reproductor femenino está relacionado con la patogenia del cáncer de endometrio y el cáncer de ovario, y se ha descubierto que algunos patógenos cancerígenos específicos contribuyen al desarrollo del cáncer. Se ha demostrado que el desequilibrio del microambiente y la acumulación de mutaciones son los estimuladores de la progresión del cáncer de ovario endometrioide.

Mecanismo carcinogénico potencial de ENOC: las células endometriales exfoliadas pueden migrar de forma retrógrada al ovario, lo que puede ser un factor promotor de ENOC. Con el desequilibrio ecológico del microambiente y la acumulación de carga de mutación, las células endometriales exfoliadas y las células epiteliales de ovario pueden evolucionar gradualmente hacia células atípicas y transformarse aún más en cáncer.

Plan de tratamiento

Para pacientes G1, se recomienda observación para pacientes en etapa IA/IB. Los pacientes en etapa IC pueden elegir observación o quimioterapia con platino intravenosa. Se considera que los pacientes en estadio II-IV reciben quimioterapia adyuvante sistémica después de la cirugía. Para pacientes con alta expresión de ER/PR, se puede utilizar la terapia hormonal.

Para pacientes G2/3, las recomendaciones de tratamiento son las mismas que para HGSOC, y la quimioterapia con platino y paclitaxel después de la cirugía es el tratamiento de primera línea. Se debe considerar el tratamiento de mantenimiento con inhibidores de PARP después de la quimioterapia de primera línea para pacientes sensibles al platino en Fase II-IV.

Factores pronósticos

Los principales factores que afectan el pronóstico son el estado menopáusico, el estadio FIGO, la clasificación histológica, la resección de los ganglios linfáticos, la citología de la ascitis y la expresión del receptor hormonal.

OS, DSS y PFS tienen diferencias significativas entre pacientes con diferentes estadios FIGO y con o sin residuos tumorales (solo se muestra DSS en la figura anterior).

El resultado de los pacientes con estadio temprano y sin tumor residual fue más favorable (P<0.001, Figuras A y B).

El valor pronóstico de la clasificación histológica fue significativo (P<0,001, Figura C), y el pronóstico de los pacientes G3 fue peor. Sin embargo, cuando se limita a pacientes tempranos (IIA y anteriores), la clasificación histológica ya no tiene importancia pronóstica (P = 0,538, Figura D).

Algunos biomarcadores también tienen valor pronóstico en ENOC, y la alta expresión de PR y/o ER es un factor pronóstico favorable. ARID1A, β-catenina, TP53, etc. pueden usarse junto con factores clínicos e histológicos de rutina para predecir el pronóstico de los pacientes con ENOC.

Biomarcadores

Aunque la proporción de tumores con defectos de reparación de errores de emparejamiento en el cáncer de ovario no es alta, representa el 13,8% en el cáncer de endometrioide. Las pautas de NCCN recomiendan que todas las pacientes con cáncer endometrioide de ovario se sometan a pruebas de MSI/MMR.

ENOC de dMMR a menudo muestra una eliminación significativa de TIL y proteína MMR (eliminación de MLH1 y PMS2 en la figura anterior, eliminación de MSH2 y MSH6 en la figura a continuación)

La mayoría de los subtipos histológicos incluidos en el estudio clínico de cáncer de ovario con inhibidor de PARP son HGSOC, seguido de ENOC de alto nivel; También hay algunos cánceres mixtos, OCCC y cánceres indiferenciados. LGSOC y ENOC de bajo grado básicamente no se incluyeron en la investigación clínica, mientras que el cáncer mucinoso a menudo se incluyó en los criterios de exclusión. Las pautas de NCCN recomiendan la detección del gen BRCA1/2 en pacientes G2/3 con carcinoma endometrioide de ovario en estadio II-IV. Si el gen BRCA1/2 no está mutado, el estado de HRD puede proporcionar información sobre los beneficios de los inhibidores de PARP.

Genotipado en carcinoma endometrioide de ovario

La tipificación molecular del cáncer de endometrio se ha convertido en una herramienta de rutina para guiar el tratamiento individual y la estratificación de casos en los ensayos clínicos. ENOC y EEC tienen muchas similitudes en características moleculares e histología, y tienen tipos de mutación similares, pero son diferentes de HGSOC. La siguiente tabla muestra algunos resultados de investigaciones de mecanografía en Europa y América.

Genotipado Proporción Características y Pronóstico

POLE mut 2.8~10% Mutación de la región de exonucleasa POLE, excelente pronóstico

MSI-H 8,3~19,4 % Defecto del sistema de reparación de errores de coincidencia (dMMR), alta carga de mutaciones tumorales y pronóstico general

CNL (p53wt) 51,2~73,2 % Número de copias bajo, sin características moleculares especiales, pronóstico general

CNH（p53abn） 9.6~24.1% Alto número de copias, mutación p53 como característica principal, con el peor pronóstico

Se incluyeron un total de 604 casos de cáncer endometrioide de ovario primario en cuatro países y nueve centros de Canadá y Europa. Se usaron secuenciación NGS y Sanger para detectar el dominio de exonucleasa del gen POLE en diferentes centros, y se usó IHC para detectar MMR y proteína p53. Un total de 511 casos de ENOC completaron la tipificación molecular, de los cuales el 3,5 % fueron de tipo POLE mut, el 13,7 % de tipo MMRd, el 9,6 % de tipo p53 abn y el 73,2 % de tipo NSMP. En comparación con EEC, la frecuencia de casos POLE mut, MMRd y p53 abn en ENOC es menor, mientras que los casos NSMP son mucho más.

Biomarcadores y características clinicopatológicas

Comparación de subtipos moleculares de ENOC con EC y EEC

Cada subtipo molecular mostró diferente pronóstico (P<0,001), y el período de supervivencia fue similar al observado por EC. Durante el período de seguimiento, no se alcanzó la mediana de SG del tipo POLE mut, 18,1 años para el tipo NSMP, 12,3 años para el tipo MMRd y 4,7 años para el tipo p53 abn. Con base en los datos de investigación actuales, se encuentra que la tipificación molecular y la estratificación pronóstica del cáncer de endometrio también pueden ser aplicables al cáncer endometrioide de ovario.

Relación entre la tipificación molecular de ENOC y el pronóstico

Estudio de genotipado en cáncer doble primario

La coexistencia de cáncer de endometrio y cáncer de ovario es un fenómeno relativamente raro pero no raro, que puede existir en alrededor del 10 % de las pacientes con cáncer de ovario y en el 5 % de las pacientes con cáncer de endometrio. Los pacientes son generalmente jóvenes (la mediana de edad de inicio es más de 50 años), algunos tienen un IMC alto, alrededor del 30 % al 50 % de los pacientes son premenopáusicos y algunos de ellos nunca han estado embarazadas. Los primeros síntomas comunes fueron sangrado uterino irregular (30%), sangrado posmenopáusico (26,7%), masa abdominal (16,7%) y dolor abdominal (26,7%). El adenocarcinoma endometrioide es el tipo histológico más común; El pronóstico de los pacientes es generalmente bueno. En la actualidad, la diferenciación entre cáncer doble primario y cáncer metastásico se basa principalmente en los criterios histopatológicos formulados por Scully.

En un estudio multicéntrico retrospectivo, comparamos el cáncer de endometrio con el cáncer de ovario (SEO, n=50), el cáncer de endometrio con metástasis de ovario sincrónica (MDEN, n=19) y el cáncer de ovario con metástasis de endometrio sincrónica (MDOC, n=20). En el 92% (46/50) de SEO, el cáncer de endometrio y el cáncer de ovario comparten al menos una mutación celular individual, y el índice de clonalidad es superior a 0,95, lo que respalda el origen clonal. SEO tiene una mayor frecuencia de mutaciones en los genes CTNNB1 y PTEN, y una menor frecuencia de mutaciones en los genes TP53. La histología de SEO fue consistente en 41 casos e inconsistente en 9 casos, de los cuales 4 casos no tenían una mutación común, lo que indica un origen no clonal.

Mutación somática en SEO, MDEN y MDOV

(Para cada caso, las mutaciones del cáncer de endometrio se muestran en la columna de la izquierda, las mutaciones del cáncer de ovario se muestran en la columna de la derecha y las mutaciones compartidas están en naranja)

El espectro de mutación del subgrupo SEO se comparó con el del carcinoma endometrial TCGA: (a) el carcinoma endometrioide en la cohorte (n = 32) se comparó con el del conjunto de datos TCGA (n = 193); (b) El carcinoma no endometrioide (n = 18) en la cohorte se comparó con el carcinoma seroso (n = 43) en el conjunto de datos TCGA. La consistencia es alta, lo que sugiere el origen del endometrio de SEO.

Comparación del espectro de mutación entre el subgrupo SEO y el carcinoma endometrial TCGA

Se utilizó el método de clasificación ProMisE para identificar cuatro subtipos con diferencias significativas en el pronóstico. SEO tiene un mejor resultado que MDEN y MDOC (a la izquierda en la figura a continuación). La mutación TP53 (en la figura a continuación) y la enfermedad ovárica extrauterina (en la figura a la derecha a continuación) son factores independientes de mal pronóstico.

La curva KM muestra el DSS del caso

Resumen

ENOC es uno de los subtipos importantes de cáncer de ovario. Similar al cáncer de endometrio, el pronóstico de ENOC es heterogéneo. Ha habido algunos informes sobre la investigación de la tipificación molecular en ENOC, y la aplicación de la tipificación molecular en el cáncer de ovario también se ha mencionado en la clasificación de cáncer de la OMS, quinta edición: Tumor del sistema reproductivo femenino. El diagnóstico de SEO todavía tiene desafíos. La tecnología NGS y la tipificación molecular ayudarán a aclarar aún más el diagnóstico.

La tipificación molecular del cáncer de endometrio de SpaceGen Biological adopta el método de secuenciación de alto rendimiento y detecta de manera integral los marcadores de tipificación y los factores auxiliares de tipificación recomendados por las directrices, lo que tiene implicaciones para el pronóstico, el tratamiento auxiliar, la inmunoterapia, la terapia hormonal y el riesgo genético. de pacientes con cáncer de endometrio. SpaceGen se compromete a proporcionar los productos y servicios más innovadores para la detección médica precisa e individualizada de tumores y continúa actualizando los productos existentes.

Referencia

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