Avances de investigación relacionados con el objetivo CLDN18.2

Antecedentes - Proteína Claudin18.2

La familia de proteínas CLDN consta de al menos 27 proteínas transmembrana, que se pueden clasificar en dos tipos: clásicas y no clásicas, en función de su secuencia. CLDN18 pertenece al tipo no clásico. La proteína expresada por CLDN18 sufre modificaciones de corte y empalme, lo que da como resultado dos subtipos: CLDN18.1 y CLDN18.2. CLDN18.2 es una proteína marcadora altamente selectiva que se expresa principalmente en células epiteliales de la mucosa gástrica diferenciadas en tejidos normales. Sin embargo, en casos de malignidad tisular, CLDN18.2 muestra la expresión correspondiente, particularmente en tumores del tracto digestivo tales como cáncer gástrico, cáncer de páncreas, cáncer de esófago, cáncer de vías biliares y cáncer de vesícula biliar. También se ha detectado la presencia de CLDN18.2 en tejidos de cáncer de ovario y cáncer de pulmón [1-4].

Según las estadísticas, aproximadamente del 33 % al 37 % de los pacientes con tumores sólidos presentan una expresión alta de CLDN18.2. Además, un estudio ha demostrado que entre los pacientes con cáncer gástrico, aproximadamente entre el 16 % y el 73 % de las personas dieron positivo para la expresión de CLDN18.2 [5].

CLDN18.2 y cáncer gástrico

Actualmente, existe una variación significativa en las tasas de positividad informadas de la proteína Claudin18.2 en pacientes con cáncer gástrico, lo que podría atribuirse a diferencias en el origen étnico, los reactivos y los criterios de detección. Rohde et al. [6], utilizando el ensayo CLAUDETECT™18.2 con los mismos criterios de positividad, encontraron una tasa de expresión positiva del 52 % en pacientes japoneses con cáncer gástrico. Dottermusch et al. [7], utilizando un anticuerpo anti-Claudin18.2 de ABCAM para detectar una población caucásica, utilizó un sistema de puntuación de tejidos como criterio para la expresión positiva y notificó una tasa de positividad del 42,2 % en los casos de cáncer gástrico. Baek et al. [8], en una población coreana que usaba el anticuerpo ABCAM anti-Claudin18.2, empleó un método de puntuación semicuantitativo con una puntuación de 3 (51 % a 100 % de tinción) como criterio para la expresión positiva, y de acuerdo con este estándar , el 29,4% de los pacientes mostró expresión positiva. Xu et al. [9], en su estudio de 105 muestras patológicas de pacientes con carcinoma de células en anillo de sello gástrico avanzado, demostraron una tasa de expresión positiva de Claudin18.2 del 95,2 % (100/105), significativamente más alta que la de los pacientes con adenocarcinoma gástrico común. Entre las muestras, el 64,8 % (68/105) mostró niveles de expresión de Claudin18.2 de moderados a altos, y en el 21,0 % (22/105) de las muestras, el nivel de expresión de Claudin18.2 fue incluso ≥90 %. Los estudios anteriores sugieren una alta tasa de expresión positiva de Claudin18.2 en pacientes con cáncer gástrico, y la tasa de expresión y la intensidad se correlacionan positivamente con la malignidad. CLDN18.2 es aplicable al tratamiento de muchos pacientes con adenocarcinoma gástrico.

CLDN18.2 y cáncer de páncreas

Además de su alta expresión estable en varios tejidos de cáncer gástrico, CLDN18.2 también se expresa de manera aberrante en tejidos de cáncer de páncreas [11]. Kojima et al. [12] encontraron que CLDN18 puede regular transcripcionalmente las moléculas de unión estrecha en células epiteliales ductales pancreáticas humanas normales a través de la vía de señalización de la proteína quinasa C. En tejidos de cáncer de páncreas, CLDN18.2 puede ser inducido por activadores de PKC y modificaciones de metilación de ADN. Los estudios han demostrado [13] que la gemcitabina (GEM) puede regular al alza la expresión de CLDN18.2 en células de cáncer de páncreas, mejorando la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC) inducida por zolbetuximab. Para los tipos de cáncer de páncreas resistentes a la gemcitabina, zolbetuximab puede retrasar el crecimiento del tumor y reducir la metástasis, lo que prolonga la supervivencia. Esto respalda aún más el uso potencial de zolbetuximab como monoterapia o en combinación con gemcitabina para pacientes con cáncer de páncreas que expresan CLDN18.2.

CLDN18 y carcinoma hepatocelular

La investigación ha demostrado [14] que, en comparación con las células o tejidos normales, CLDN18 se expresa mucho en el carcinoma hepatocelular (HCC) y se asocia con un pronóstico de supervivencia deficiente, lo que sirve como un factor de riesgo para la progresión del CHC. CLDN18 exhibe varias funciones relacionadas con tumores y participa en múltiples vías de señalización relacionadas con tumores. Su alta expresión se correlaciona significativamente con varios indicadores clínicos patológicos de la progresión del CHC y puede promover la infiltración de células inmunitarias. La construcción de modelos de diagnóstico y pronóstico de HCC basados en CLDN18 muestra un valor predictivo prometedor. En resumen, CLDN18 puede promover la progresión del CHC e indicar un mal pronóstico clínico.

Investigación sobre otras drogas dirigidas

Claudin18.2, como diana pancancerosa, exhibe una expresión anormal en varios tumores epiteliales y se ha convertido en una de las dianas candentes en la investigación del cáncer. Las investigaciones actuales sobre la orientación de Claudin18.2 abarcan casi todos los enfoques principales, incluidos los anticuerpos monoclonales, los anticuerpos biespecíficos, las células CAR-T y los conjugados de anticuerpo y fármaco (ADC). Hay grandes expectativas para Claudin18.2 y tiene el potencial de convertirse en el próximo "PD-1".

Osemitamab es un anticuerpo dirigido contra Claudin18.2 de segunda generación que se encuentra actualmente en desarrollo en todo el mundo. Es un anticuerpo monoclonal humanizado de alta afinidad optimizada contra Claudin18.2. Osemitamab está diseñado para exhibir una citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos (ADCC) y una citotoxicidad dependiente del complemento (CDC) mejoradas.

Métodos de detección

Actualmente, el método principal para la detección de la expresión de proteínas de CLDN18.2 es la inmunohistoquímica (IHC). Existen dos fuentes principales de anticuerpos de detección bien establecidos: CLAUDETECT (Ganymed, Alemania) utilizado en el estudio FAST y Abcam (Cambridge, EE. UU.). El anticuerpo CLAUDETECT tiene una tasa de detección positiva ligeramente más alta en comparación con los anticuerpos de Abcam. Vale la pena señalar que diferentes estudios pueden tener diferentes umbrales para determinar la positividad para Claudin18.2.

Actualmente, los métodos de detección utilizados en los estudios clínicos para Claudin18.2 se basan principalmente en la inmunohistoquímica (IHC). Sin embargo, existen diferentes criterios para definir el umbral positivo en investigación clínica, y actualmente no existe un estándar unificado. En China, la mayoría de los productos registrados para la detección de Claudin18.2 utilizan la metodología inmunohistoquímica.

Resumen

Claudin18.2 está ampliamente distribuido en la superficie de varias células cancerosas y representa una posible solución. La combinación de su orientación con otros objetivos terapéuticos puede ofrecer beneficios adicionales para una gama más amplia de pacientes.

Referencia:

[1] Antican—cer Res, 2019, 39(12):6973—6979.

[2] The AdV Med 0ncol, 2022, 14: 17588359221083049.

[3] Clin Cancer Res, 2008, 14(23): 7624—7634.

[4] Hi-stol Histopathol, 2022, 37(10): 1031-1040.

[5] Cánceres (Basilea). 18 de marzo de 2020; 12 (3): 711.

[6] Jap J Clin Oncol, 2019, 49(9): 870-876.

[7] Arco de Virchows, 2019, 475: 563-571.

[8] Investigación contra el cáncer, 2019, 39 (12): 6973-6979.

[9] Gastrointest Oncol, 2020, 11(6): 1431-1439.

[10] Progreso de la investigación de la proteína transmembrana CLDN18.2 en la terapia dirigida contra el cáncer

[11] Hi-stol Histopathol, 2022, 37(10): 1031-1040

[12] Ann NY Acad Sci, 2012, 1257: 85—92

[13] Oncoinmunología. 10 de noviembre de 2018;8(1):e1523096.

[14] El papel biológico de CLDN18 en la progresión del carcinoma hepatocelular y su valor pronóstico

[15] Res. Biomark. 31 de mayo de 2022; 10 (1): 38.

[16] Sitio web de la FDA

[17] Progreso de la investigación de CLDN18.2 en cáncer gástrico

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