¿Cuánto duran los primeros fármacos dirigidos exclusivos para pacientes con glioma? by XIAMEN SPACEGEN CO.,LTDMedicalExpo

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La etiología de los gliomas aún no está clara. Los factores de riesgo actualmente identificados incluyen la exposición a altas dosis de radiación ionizante y mutaciones genéticas de alta penetrancia asociadas a síndromes raros. La clasificación de tumores del sistema nervioso central (SNC) de la Organización Mundial de la Salud (OMS) (2021) clasifica los gliomas astrocíticos difusos en adultos en función del estado de IDH en: Astrocitoma con mutación IDH, Oligodendroglioma con mutación IDH y codelección 1p/19q, y Glioblastoma de tipo salvaje IDH. Entre los tumores malignos primarios del sistema nervioso central (SNC), el glioblastoma (GBM, grado IV de la OMS) tiene la tasa de incidencia más alta, con un 46,6%. Los gliomas con mutación IDH presentan un perfil metabólico único, en particular una disminución de la glucólisis, una característica metabólica distintiva de los tumores malignos de proliferación rápida. Las vías metabólicas únicas de los gliomas con mutación IDH no sólo explican la naturaleza de esta enfermedad, sino que también sugieren que las estrategias dirigidas al patrón metabólico específico de los mutantes IDH pueden ser un enfoque valioso en el tratamiento de los gliomas. Las directrices de la NCCN han recomendado el uso de Ivosidenib en el tratamiento de los gliomas acompañados de mutaciones IDH. Además, se están llevando a cabo ensayos farmacológicos dirigidos a múltiples biomarcadores.

Vorasidenib es una formulación oral que inhibe las mutaciones IDH1/2 y puede penetrar la barrera hematoencefálica. INDIGO es un ensayo clínico de fase 3, doble ciego, en el que participaron un total de 331 pacientes con gliomas de grado 2 portadores de mutaciones IDH que habían sido sometidos únicamente a cirugía y presentaban tumor residual o recidiva. De ellos, 168 fueron asignados al grupo de vorasidenib y 163 al de placebo. El criterio de valoración primario fue la supervivencia sin progresión basada en imágenes, con criterios de valoración secundarios que incluían el tiempo hasta la intervención tumoral secundaria. Los pacientes del grupo placebo podían pasar al grupo de tratamiento con vorasidenib si se confirmaba la progresión de la enfermedad mediante pruebas de imagen. La distribución de astrocitomas y oligodendrogliomas fue similar entre los dos grupos.

En un periodo de seguimiento de 14,2 meses de media, 226 pacientes (68,3%) continuaron recibiendo tratamiento con vorasidenib o placebo. En comparación con el grupo placebo, el grupo Vorasidenib mostró una mejora significativa de la supervivencia libre de progresión (mediana de supervivencia libre de progresión de 27,7 meses frente a 11,1 meses). Además, el tiempo hasta la siguiente intervención se acortó significativamente en el grupo de vorasidenib en comparación con el grupo placebo. Este ensayo clínico de fase III arrojó resultados prometedores, demostrando que Vorasidenib puede más que duplicar la supervivencia libre de progresión de los pacientes con gliomas de grado 2 mutantes para IDH 1/2. El desarrollo de esta terapia representa un gran avance en el tratamiento de los gliomas de bajo grado, ofreciendo esperanza a más pacientes con estas afecciones. Cabe mencionar que la FDA ha concedido a vorasidenib la designación Fast Track, lo que podría convertirlo en la primera terapia dirigida contra los gliomas de bajo grado. El Dr. Rimas V. Lukas, Profesor Asociado de Neurología y experto en Neurooncología de la Facultad de Medicina Feinberg de la Universidad Northwestern de Chicago, repasó los puntos clave del ensayo de fase III INDIGO (NCT04164901) presentado en la Reunión Anual de ASCO 2023. Basándose en los resultados del ensayo, subrayó que añadir vorasidenib (AG-881) al régimen de tratamiento de los gliomas con mutación IDH1/2 es un nuevo enfoque terapéutico dirigido factible.

Actualmente no existe una terapia eficaz para los pacientes con gliomas difusos de la línea media (GDM) mutantes para H3K27M. ONC201 ha demostrado recientemente su eficacia en estos pacientes. La pequeña molécula ONC201 es un antagonista del receptor dopaminérgico D2 (drD2), que ejerce su eficacia en los gliomas de línea media difusa con mutación H3K27M interrumpiendo las vías metabólicas y epigenéticas integradas e invirtiendo la reducción patológica de H3K27me3. El ensayo ONC 201-014 (NCT 03416530) incluyó a 30 pacientes, y el ensayo ONC 201-018 (NCT 03134131) incluyó a 41 pacientes. Aunque hubo diferencias en la supervivencia global entre los dos ensayos, la mediana de supervivencia global no mostró diferencias estadísticas, con 21,7 meses (n=24) en el ONC201-014 y 13,9 meses en el ONC201-018. La mediana de la supervivencia sin progresión (SLP) tampoco mostró diferencias estadísticas, con 9,4 meses (n=24) en ONC201-014 y 4,8 meses en ONC201-018.

Análisis comparativo exploratorio con cohortes históricas. (Los datos de control históricos se derivan de metaanálisis previamente publicados de nuevos casos de DMG mutante H3K27M diagnosticados y datos de supervivencia de pacientes con DMG mutante H3K27M recurrentes). Tras ajustar los posibles factores de confusión en el análisis multivariante de Cox, el tratamiento con ONC201 siguió mostrando significación. El análisis de supervivencia en el que se comparó a los pacientes con DMG no recurrente que recibieron tratamiento con ONC201 con los controles históricos de H3K27M-DMG no tratados publicados demostró un aumento significativo de la supervivencia global (mediana de SG de 21,7 meses para el grupo de tratamiento con ONC201 desde el diagnóstico en comparación con 12 meses para los controles históricos, mediana de SG de 9,3 meses para los pacientes con DMG recurrente que recibieron tratamiento con ONC201 en comparación con 8,1 meses para los controles históricos).

Este estudio exhaustivo que integra análisis clínicos, radiológicos y moleculares demostró la eficacia de ONC201 en H3K27M-DMG y apoya ONC201 como monoterapia de primera línea, mejorando la eficacia de H3K27M-DMG inhibiendo simultáneamente las vías clave de producción de energía e invirtiendo la reducción patológica de H3K27M. Se están llevando a cabo investigaciones adicionales a través de un ensayo combinado de fase II (NCT05009992), un ensayo de fase III controlado con placebo (NCT05580562) y otros compuestos relacionados con ONC201 (ONC206 y ONC212) que pueden mejorar la penetración en el sistema nervioso central y/o los efectos terapéuticos para los pacientes con DMG.

La fusión PTPRZ1-MET está asociada a la progresión de los gliomas de bajo a alto grado y es una diana del inhibidor de MET vebreltinib. Este ensayo multicéntrico, aleatorizado, abierto y controlado tiene como objetivo evaluar la seguridad y eficacia de vebreltinib en pacientes con glioblastomas sGBM/mutaciones IDH portadores del gen de fusión ZM. Se reclutó a un total de 84 pacientes portadores del gen de fusión ZM con glioblastomas sGBM o con mutación IDH. Se asignaron aleatoriamente en una proporción 1:1 a los grupos de vebreltinib y de control (temozolomida o cisplatino combinado con temozolomida). El criterio de valoración principal es la supervivencia global (SG). Los criterios de valoración secundarios son la supervivencia sin progresión (SLP) y la tasa de respuesta objetiva (TRO). El reclutamiento de pacientes finalizó en marzo de 2023.

FIREFLY-1 es un estudio de fase II abierto. Los resultados del ensayo muestran que en 69 pacientes pediátricos con glioma de bajo grado recurrente o progresivo portadores de mutaciones BRAF, la monoterapia con Tovorafenib produjo una reducción del tumor en el 67% de los pacientes, con desaparición completa de los tumores en el 17% de los pacientes. Además, se observó una estabilización de la enfermedad en el 26% de los pacientes, lo que dio lugar a una tasa global de beneficio clínico del 93%. La duración media de la eficacia fue de 16,6 meses. Estos datos sugieren que tovorafenib puede ser un fármaco eficaz para pacientes pediátricos con gliomas de bajo grado recurrentes o progresivos portadores de mutaciones en BRAF.

Los gliomas se originan en las células gliales del cerebro y son los tumores intracraneales primarios más frecuentes. El tratamiento de los gliomas consiste principalmente en la resección quirúrgica, combinada con radioterapia, quimioterapia y otros métodos de tratamiento integral. En comparación con otros tumores, la terapia dirigida para los gliomas ha tardado en desarrollarse y, en la actualidad, no existen fármacos dirigidos específicamente aprobados. Las directrices también recomiendan dianas de amplio espectro como la NTRK. Sin embargo, los marcadores moleculares ya han desempeñado un papel importante en el diagnóstico auxiliar y la gradación de los gliomas, y la investigación sobre fármacos dirigidos nunca ha cesado. Los gliomas, como tipo de tumor intracraneal, tienen sus propias características, pero con el continuo avance de la investigación relacionada en el futuro, se cree que los pacientes con glioma pronto dispondrán de sus propios fármacos dirigidos, lo que aportará nuevos cambios a los planes de tratamiento de los pacientes con glioma.

Supervivencia sin progresión y tiempo hasta la intervención secundaria[3]

Resultados de supervivencia de los pacientes del ensayo H3K27M-DMG tratados con ONC201[4]

Se puede evaluar el cambio máximo del tamaño del tumor de un paciente [6]

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¿Cuánto duran los primeros fármacos dirigidos exclusivos para pacientes con glioma?

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