Un avance en el metabolismo celular revela un nuevo mecanismo de homeostasis metabólica de la glucosa

El equipo del profesor Li Tao, del Hospital de China Occidental de la Universidad de Sichuan

Fondo

El sueño es un proceso fisiológico fundamental para mantener la salud. Sin embargo, factores relacionados con el estilo de vida moderno han provocado un aumento de la mala calidad o la insuficiencia del sueño, lo que ha dado lugar a diversos problemas de salud. La fragmentación del sueño (FS), que se refiere a la alteración de la arquitectura del sueño, se observa comúnmente en afecciones como la apnea obstructiva del sueño (AOS), el envejecimiento y las enfermedades neurodegenerativas. Se ha demostrado que la alteración crónica del sueño está asociada a múltiples disfunciones fisiológicas, como alteraciones metabólicas, cognitivas, cardiovasculares e inmunitarias. Por ejemplo, la interrupción del sueño puede alterar el metabolismo cerebral e interferir en la regulación de las hormonas metabólicas, como la leptina y la grelina, lo que conduce al deterioro cognitivo y al desarrollo de diabetes de tipo 2. Además, las alteraciones del sueño a largo plazo pueden causar daño y muerte celular en diversos tejidos, y los pacientes con apnea del sueño suelen presentar alteraciones de la función de barrera intestinal y un desequilibrio de la microbiota intestinal. Por tanto, abordar los trastornos del sueño es crucial para prevenir la disfunción metabólica.

El 19 de agosto de 2024, el equipo del profesor Li Tao, del Hospital de China Occidental de la Universidad de Sichuan, en colaboración con el profesor Cao Yang, de la Universidad de Ciencia y Tecnología de China, y el profesor Li Nanfang, del Hospital Popular de la Región Autónoma de Xinjiang, publicaron un artículo de portada en Metabolismo celular titulado "El acetato permite la aptitud metabólica y el rendimiento cognitivo durante la fragmentación del sueño". Este estudio se centra en el extendido problema de la fragmentación del sueño (SF) y su impacto en la homeostasis metabólica de la glucosa y la función cognitiva. Por primera vez, la investigación revela el papel crítico del acetato en el mantenimiento de la homeostasis metabólica de la glucosa y la función cognitiva durante la SF. El estudio aclara sistemáticamente cómo el acetato activa la piruvato carboxilasa, promueve la glucólisis y el ciclo TCA en los astrocitos hipotalámicos y regula el metabolismo de la glucosa para mantener la homeostasis metabólica y la función cognitiva en condiciones de SF.

Los investigadores utilizaron un sistema de privación del sueño desarrollado por Taicang Technology para estimular de forma intermitente a ratones que se movían libremente, estableciendo un modelo de fragmentación crónica del sueño (SF). Además, el estudio empleó un sistema de monitorización del metabolismo energético, también desarrollado por Taicang Technology, para hacer un seguimiento en tiempo real de la ingesta de alimentos y los niveles de actividad de los animales durante 24 horas.

El estudio descubrió que los ratones SF presentaban desequilibrios metabólicos de la glucosa y alteraciones cognitivas, caracterizadas por una tolerancia alterada a la glucosa, una sensibilidad reducida a la insulina, alteraciones en la captación y utilización cerebral de la glucosa y desequilibrios en la homeostasis de la glucosa.

Cambios en el nivel de acetato y su impacto en la función metabólica y cognitiva

Los investigadores observaron alteraciones significativas en la microbiota intestinal responsable de la producción de acetato en ratones SF. Utilizando técnicas experimentales avanzadas como la espectroscopia de Resonancia Magnética Nuclear de Carbono-13 (13C-NMR) y el análisis de flujo de 13C, descubrieron que los niveles de acetato en el hipotálamo aumentaban, mientras que la expresión del Miembro 1 de la Familia de Cadena Corta de la Acil-CoA Sintetasa (ACSS1) disminuía significativamente. Esta reducción de la expresión de ACSS1 provocó una menor oxidación del acetato en las mitocondrias, lo que dio lugar a su acumulación en el hipotálamo. Otros estudios demostraron que elevar los niveles de acetato tanto sistémicamente como en el hipotálamo mejoraba la tolerancia a la glucosa, la sensibilidad a la insulina y funciones cognitivas como el aprendizaje y la memoria en ratones SF. Por el contrario, la reducción de los niveles de acetato exacerbó las anomalías metabólicas y cognitivas en ratones con SF, lo que sugiere que los aumentos adaptativos de acetato podrían mitigar las anomalías metabólicas de la glucosa y la disfunción cognitiva causadas por los trastornos del sueño.

Función de ACSS1 en los astrocitos

ACSS1 se expresa específicamente en los astrocitos, con los niveles más altos observados en estas células gliales. Los experimentos realizados con ratones Acss1 knockout condicional (cKO) específicos de astrocitos demostraron que, en condiciones de SF, el metabolismo de la glucosa y las funciones cognitivas de los ratones cKO eran superiores a los de sus compañeros de camada de tipo salvaje. Esto indica que la disminución de la expresión de ACSS1 en el hipotálamo conduce a la acumulación de acetato, afectando así al metabolismo de la glucosa y a la función cognitiva.

Función de la región PVN en el hipotálamo

El estudio también descubrió que los astrocitos del núcleo paraventricular (PVN) del hipotálamo se activaban significativamente en los ratones SF. El trazado de neurocircuitos y las pruebas electrofisiológicas revelaron una conexión estructural y funcional entre el PVN y el hipocampo. La regulación de los niveles de acetato en la región PVN mediante la interferencia específica de los astrocitos o la sobreexpresión de Acss1 alteró la homeostasis metabólica de la glucosa y la función cognitiva en ratones SF, confirmando el importante papel de los niveles de acetato en la región PVN en el mantenimiento del metabolismo de la glucosa y la función cognitiva.

Efectos del acetato en los astrocitos

Estudios in vitro con astrocitos hipotalámicos primarios demostraron que el acetato favorece la captación de glucosa y potencia la actividad de la piruvato carboxilasa (PC), facilitando así la glucólisis y el ciclo del ácido tricarboxílico (TCA). Mediante simulaciones de dinámica molecular con disolventes mixtos (MixMD), los investigadores identificaron una secuencia específica de unión de aminoácidos entre las moléculas de acetato y la proteína PC, que activa la PC. Por el contrario, la interferencia específica con la expresión de la PC en los astrocitos de la región PVN anuló parcialmente los efectos de homeostasis metabólica de la glucosa y de protección cognitiva observados en los ratones cKO.

Potencial terapéutico del acetato

Para profundizar en los efectos terapéuticos del acetato sobre las anomalías metabólicas de la glucosa, los investigadores llevaron a cabo un tratamiento de dos semanas con acetato de sodio en ratones SF, ratones obesos inducidos por una dieta rica en grasas (HFD) y ratones diabéticos db/db. Comprobaron que el acetato mejoraba la tolerancia a la glucosa y la sensibilidad a la insulina en estos modelos. Además, los estudios de asociación del genoma completo (GWAS) revelaron una correlación genética negativa entre el acetato y los fenotipos relacionados con el metabolismo de la glucosa en humanos, como la glucosa en ayunas, la insulina en ayunas, el HOMA-IR y la diabetes de tipo 2. Análisis posteriores identificaron cinco eQTLs-SNPs asociados con la expresión hipotalámica de ACSS1 que se correlacionaban significativamente con el metabolismo de la glucosa y los fenotipos de cognición del sueño. Los datos clínicos de pacientes con apnea obstructiva del sueño y diabetes de tipo 2 también mostraron aumentos compensatorios en los niveles de acetato. Estos hallazgos enfatizan aún más la estrecha relación entre el acetato y la homeostasis metabólica de la glucosa en los seres humanos.

Conclusión

En conclusión, este estudio revela que el acetato mejora la homeostasis metabólica de la glucosa y la función cognitiva en ratones SF mediante la promoción de la piruvato carboxilasa en astrocitos, mejorando la glucólisis y el ciclo TCA. Se descubre así un mecanismo novedoso por el que el acetato mantiene la homeostasis metabólica y favorece la función cognitiva durante los trastornos del sueño. Este estudio es el artículo de portada del número actual de la revista Metabolismo celular.

El sistema de privación del sueño y el sistema de metabolismo energético de Tow-Int Tech tuvieron la suerte de formar parte de esta investigación. A lo largo del experimento, mantuvimos una comunicación activa con el equipo del profesor Li Tao, mejorando continuamente nuestros productos para garantizar una recogida de datos más estable y un procesamiento de datos más cómodo. Esto permitió un análisis exhaustivo de los cambios metabólicos sistémicos en ratones con fragmentación del sueño. Agradecemos sinceramente al equipo del profesor Li Tao sus valiosas sugerencias a nuestra empresa. El profesor Li Tao, del Hospital de China Occidental de la Universidad de Sichuan, el profesor Cao Yang, de la Universidad de Ciencia y Tecnología de China, y el profesor Li Nanfang, del Hospital Popular de la Región Autónoma de Xinjiang, son los coautores del artículo, y He Qinqin, Ji Liwei y otros figuran como coautores principales.

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Presentación del profesor Li Tao

El profesor Li Tao es investigador y supervisor de doctorado en el Hospital de China Occidental de la Universidad de Sichuan y uno de los jóvenes talentos más destacados del "Programa de los Diez Mil Talentos" del Departamento Central de Organización. Actualmente es Subdirector del Departamento de Ciencia y Tecnología del Hospital de China Occidental de la Universidad de Sichuan y Director del Laboratorio de Medicina de la Mitocondria y el Metabolismo. También es Director del "Laboratorio de Metabolismo Mitocondrial y Envejecimiento" del Centro Nacional de Investigación Clínica de Enfermedades Geriátricas. El profesor Li está reconocido como líder académico y técnico en la provincia de Sichuan, es secretario académico del Subcomité de la Sociedad China de Anestesiología y miembro de la Asociación Americana del Corazón (AHA). Su investigación principal se centra en el metabolismo energético mitocondrial y la reparación de lesiones miocárdicas. Ha publicado más de 50 artículos SCI como autor correspondiente o primer autor en revistas como Metabolismo celular (artículos de portada, 2), Investigación sobre circulación (artículos muy citados en ESI), Transducción de señales y terapia dirigida, Biomateriales, Revista Británica de Anestesia, Biología redoxy Revista de Cardiología Molecular y Celular (artículos de portada, ESI artículos muy citados).

Referencia:

Qinqin He, Liwei Ji, Yanyan Wang, Yarong Zhang, Haiyan Wang, Junyan Wang, Qing Zhu, Maodi Xie, Wei Ou, Jun Liu, Kuo Tang, Kening Lu, Qingmei Liu, Jian Zhou, Rui Zhao, Xintian Cai, Nanfang Li, Yang Cao, Tao Li,

El acetato permite la aptitud metabólica y el rendimiento cognitivo durante la interrupción del sueño,

Metabolismo celular,

2024,ISSN 1550-4131,

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2024.07.019.