[Nature] Enhorabuena al equipo del profesor Deng Cheng del Hospital del Oeste de China por sus revolucionarios logros de investigación

Nature: la hiperglucemia se explica por la activación constitutiva del GCGR.

La glucosa en sangre, principal fuente de energía del organismo, desempeña un papel fundamental en la salud general y la homeostasis metabólica. Su regulación se rige principalmente por la familia de receptores del glucagón (GCGR), muy conservada en vertebrados. Sin embargo, las aves presentan niveles de glucosa en sangre relativamente más elevados que otros vertebrados, un fenómeno que lleva más de un siglo sin explicación.

El 3 de marzo se publicó en línea en Nature un estudio pionero dirigido por el equipo del profesor Deng Cheng, del Centro Médico Plateau del Hospital de China Occidental de la Universidad de Sichuan, con el título "Constitutively active glucagon receptor drives high blood glucose in birds" Esta investigación, que combina perspectivas de evolución molecular y adaptación fisiológica, propone un innovador modelo molecular de "movimiento perpetuo" para el GCGR aviar. El estudio revela que el GCGR constitutivamente activo sustenta las adaptaciones fisiológicas del metabolismo de la glucosa, los lípidos y la energía en las aves. Estos hallazgos no sólo aclaran el papel regulador central del GCGR en la homeostasis metabólica, sino que también proporcionan fundamentos teóricos y posibles dianas terapéuticas para la diabetes, la obesidad y las enfermedades metabólicas del hígado. Los co-primeros autores son Zhang Chang y Xiang Xiangying, candidatos al doctorado en el Hospital West China, con el profesor Deng Cheng como autor correspondiente.

Análisis de la evolución molecular y cribado de receptores constitutivamente activos de la familia GCGR

Mediante un extenso análisis de la evolución molecular y el cribado de la actividad constitutiva de los receptores de la familia GCGR en vertebrados, el estudio identificó que el GCGR aviar presenta una elevada actividad constitutiva y se expresa abundantemente en el tejido hepático. Este modelo de "movimiento perpetuo molecular" explica con éxito el singular fenómeno fisiológico de la alteración de la homeostasis metabólica en las aves.

Estrategia de investigación entre especies

El equipo empleó un enfoque integrador, combinando el análisis de la evolución molecular, la edición de genes y la validación en múltiples especies (peces cebra, dragones barbudos, gecos leopardo, periquitos, pollos, munias de rabadilla blanca y ratones), para construir una sólida cadena de pruebas:

Visión evolutiva: Las aves y los lagartos Agamidae evolucionaron independientemente hacia una alta expresión hepática específica del GCGR activo.

Validación experimental: Experimentos celulares e in vivo (mediante AAV y edición génica) confirman que la sobreexpresión o inhibición de GCGR constitutivamente activo altera los niveles basales de glucosa en sangre en diversos vertebrados.

Relevancia en humanos: Se identificó un lugar de mutación natural (hsGCGRH339R) en el tercer bucle intracelular (ICL3) del GCGR humano, que presenta una débil actividad constitutiva.

Modelo de ratón: La sobreexpresión hepática específica de GCGR activo en ratones editados genéticamente indujo hiperglucemia y pérdida de peso.

Importancia evolutiva

El estudio propone una novedosa teoría de adaptación evolutiva: Durante la evolución del vuelo, las aves desarrollaron una "reserva de energía" a través del GCGR constitutivamente activo, manteniendo elevados los niveles basales de glucosa en sangre. Esta estrategia metabólica satisface las demandas energéticas instantáneas durante los estallidos de vuelo y permite la adaptación al entorno mediante comportamientos migratorios, reflejando la sabiduría reguladora molecular de "la función primero" en la evolución biológica.

Implicaciones clínicas

Estos hallazgos abren nuevas vías para el tratamiento de enfermedades metabólicas:

Destaca el papel central del GCGR en el metabolismo glucosa-lípidos.

Identifica los dominios estructurales clave que regulan la actividad constitutiva del receptor.

Se descubre un lugar de mutación natural del GCGR en humanos, lo que ofrece una nueva diana para el tratamiento personalizado de la diabetes.

Proporciona un marco teórico para las intervenciones en la obesidad, la enfermedad del hígado graso no alcohólico y otros trastornos metabólicos.

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Referencias:

[1] Zhang C, Xiang X, Liu J, et al. El receptor de glucagón constitutivamente activo impulsa la glucemia elevada en aves[J]. Nature, 2025: 1-3.

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