WBP Tow-Int en el estudio de la abstinencia de morfina opiácea

El TOW-INT WBP ha ayudado al equipo del académico Ma Lan a realizar avances significativos en el estudio del síndrome de abstinencia a la morfina opiácea

Introducción a la investigación

El abuso de fármacos opiáceos supone una importante amenaza para el desarrollo económico, la estabilidad social y la salud pública. La morfina, un analgésico opioide de uso común en la práctica clínica, tiene una aplicación limitada debido a efectos secundarios como la adicción y la tolerancia analgésica. La adicción a los opiáceos es un trastorno cerebral complejo, en el que la exposición prolongada y repetida a sustancias adictivas provoca cambios neuroadaptativos en el cerebro, que conducen a la euforia (refuerzo positivo). Además, tras la interrupción de la droga adictiva, los consumidores experimentan graves síntomas de abstinencia y emociones negativas (refuerzo negativo). Para evitar las emociones negativas y los síntomas de abstinencia causados por el abandono de la droga, se refuerza aún más el comportamiento de búsqueda de drogas. Los ciclos alternos de refuerzo positivo y negativo son factores críticos en el abuso de drogas y la recaída entre los adictos. Por lo tanto, comprender los mecanismos subyacentes al refuerzo negativo desencadenado por la abstinencia de morfina podría ayudar a aliviar las emociones negativas inducidas por la abstinencia, proporcionando nuevos objetivos de intervención para prevenir la recaída en la adicción y el abuso de drogas, lo que hace que esta investigación tenga una importancia científica y social significativa.

Metodología de la investigación

El 18 de enero de 2024, el equipo del académico Ma Lan, del Institute of Brain Science/Frontiers Science Center for Brain Science de la Universidad de Fudan, publicó un artículo de investigación titulado "Targeting mitochondrial dynamics of morphine-responsive dopaminergic neurons ameliorates opiate withdrawal" en el Journal of Clinical Investigation. Por primera vez, el estudio analizó el papel de los grupos de neuronas dopaminérgicas activadas por la morfina en el área tegmental ventral (ATV) en el refuerzo negativo y sus mecanismos moleculares y celulares, desde la perspectiva de la homeostasis mitocondrial. El estudio descubrió que inhibir la fisión mitocondrial con Mdivi-1 o sobreexpresar el gen de fusión mitocondrial Mfn1 bloqueaba la fragmentación mitocondrial en neuronas dopaminérgicas tras la administración prolongada de morfina y aliviaba los cambios patológicos en la plasticidad neuronal, reduciendo así los efectos secundarios de refuerzo negativo y tolerancia analgésica de la morfina. Durante los tratamientos analgésicos a base de morfina suelen aparecer tolerancia, depresión respiratoria, estreñimiento y otros efectos secundarios. El equipo descubrió que Mdivi-1 mitiga eficazmente la tolerancia analgésica inducida por la morfina tras un uso prolongado. Utilizando imágenes volumétricas de ratones para controlar los parámetros respiratorios, el estudio demostró que el tratamiento con Mdivi-1 podía reducir los daños causados por la morfina en la cadena respiratoria mitocondrial en el ATV, impedir la regulación a la baja de la actividad en grupos de neuronas dopaminérgicas y aliviar la fragmentación mitocondrial, mitigando en última instancia los síntomas de abstinencia, las emociones negativas desencadenadas por la abstinencia de morfina y el ansia de consumir drogas a largo plazo, proporcionando nuevas estrategias de intervención y dianas para la dependencia de la morfina.

Pletismografía de cuerpo entero en ratones

Se utilizó la pletismografía de cuerpo entero (TOW-INT TECH) para medir los datos respiratorios. Monitorizaba la frecuencia respiratoria, el volumen tidal y el flujo máximo de ratones no inmovilizados. Se conectaron sensores de flujo de aire al puerto de cada cámara para mantener un flujo de aire estable. Antes del experimento, cada cámara se calibró con su sensor conectado. Los ratones se aclimataron a las cámaras de prueba durante 30 minutos y se registraron los parámetros respiratorios durante 10 minutos para establecer los datos de referencia antes de administrar solución salina o morfina (10 mg/kg). 45 minutos antes de la inyección de morfina, se pretrató a los ratones con un vehículo o con Mdivi-1 (50 mg/kg). Los parámetros respiratorios se recogieron 90 minutos después de la administración de morfina. La inhibición respiratoria se evaluó mediante el método de imagen volumétrica de ratones. La administración de morfina (10 mg/kg, por vía intraperitoneal) provocó una disminución significativa de la frecuencia respiratoria 15 minutos después de la inyección. El análisis estadístico mediante ANOVA RM con pruebas de Bonferroni mostró diferencias significativas entre los grupos de solución salina y morfina (n=4 ratones/grupo) y entre los grupos de morfina+vehículo y morfina+Mdivi-1 (n=8 ratones/grupo).

Resultados de la investigación

La reducción de la actividad de las neuronas dopaminérgicas que responden a la morfina en el ATV media la aversión condicionada y la ansiedad durante la abstinencia de morfina. La plasticidad de las neuronas VTA es crítica para la aparición de la abstinencia a la morfina. El grupo de neuronas que responde a la exposición inicial a la morfina (Mor-Ens) en el VTA se proyecta preferentemente al núcleo accumbens (NAc) e induce un refuerzo positivo dependiente de la dopamina. Para investigar los cambios maladaptativos en los Mor-Ens dopaminérgicos, se utilizaron los sistemas Cre-Loxp y Flpo-Frt-dependent robust activity marking (RAM) para marcar jGCaMP7b en estos Mor-Ens dopaminérgicos sin doxiciclina (Dox). Se administraron virus AAV-RAM-TTA-TRE-flpo, AAV-fDIO-TH-Cre y AAV-DIO-jGCaMP7b, y se implantaron unilateralmente fibras ópticas en el ATV. Se registraron eventos espontáneos de Ca2+ antes y después de la administración escalada de morfina (EDA de morfina) en la jaula doméstica. La frecuencia de eventos de Ca2+ disminuyó después de la EDA de morfina (día 7) en comparación con la línea base (día 1), mientras que el tratamiento salino no tuvo ningún efecto. La inmunotinción reveló que la mayoría de las células GCaMP7b+ estaban confinadas al VTA y coetiquetadas con tirosina hidroxilasa (TH). Estos datos indican que la actividad neuronal espontánea en los Mor-Ens dopaminérgicos VTA disminuye tras la ADE con morfina.

Conclusiones de la investigación

Este estudio revela que la disfunción mitocondrial en el sistema dopaminérgico cerebral es un mecanismo celular crítico para el refuerzo negativo inducido por el consumo prolongado de opiáceos. Sugiere que la dinámica mitocondrial podría ser una nueva diana terapéutica para el trastorno por consumo de opiáceos. Los fármacos dirigidos a las mitocondrias pueden tener un importante valor traslacional en el tratamiento de la adicción a los opiáceos.

Referencias

https://www.jci.org/articles/view/171995

https://iobs.fudan.edu.cn/1a/16/c17247a662038/page.htm

http://k.sina.com.cn/article_5803416260_159e91ac4001013pbh.html

Referencias adicionales: http://www.tow-int.com/index.php/CLIENT1/

TOW-INT TECH ofrece soluciones WBP

Sistema de pletismografía de cuerpo entero

El sistema de pletismografía de cuerpo entero (WBP) desarrollado por TOW-INT TECH permite medir parámetros respiratorios en animales conscientes y en movimiento libre, como la frecuencia respiratoria, el volumen corriente y las pruebas de hiperreactividad de las vías respiratorias (AHR). Durante las pruebas, los animales permanecen conscientes y sin sujeción, evitando la necesidad de traqueotomía o anestesia invasivas, lo que facilita el proceso experimental. Este sistema se utiliza para estudiar la capacidad de respuesta de animales modelo del sistema respiratorio a fármacos, así como para estudios farmacológicos y toxicológicos de medicamentos respiratorios. Es especialmente adecuado para el cribado multicanal rápido en grandes grupos de animales, estudios de seguimiento a largo plazo y pruebas de cribado repetitivas.

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