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Diseño y descubrimiento guiados por mecanismos

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Péptidos antimicrobianos eficaces contra las bacterias resistentes a los fármacos

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Antecedentes

Los antibióticos han sido una poderosa arma para el ser humano en la lucha contra las infecciones microbianas. Sin embargo, el uso extensivo de antibióticos ha provocado la aparición de bacterias resistentes a los fármacos en los últimos años. El descubrimiento de los péptidos de defensa del huésped (HDP) ha traído esperanzas para combatir las infecciones causadas por bacterias resistentes a los fármacos. Sin embargo, estos péptidos naturales son fácilmente degradados por las enzimas, tienen poca estabilidad en el organismo, son difíciles de sintetizar y son caros, lo que limita su aplicación. Por lo tanto, diseñar y descubrir compuestos antimicrobianos (incluidos polímeros peptídicos) que imiten la función de los HDP es una solución eficaz. En los últimos años, mediante el diseño de la estructura química de la cadena principal y las cadenas laterales, los investigadores han descubierto diversos polímeros α-péptidos, polímeros β-péptidos, polioxazolinas y otros imitadores de las HDP que presentan una actividad antimicrobiana eficaz contra las bacterias resistentes a los fármacos. Así pues, el enfoque de diseño químico guiado por la estructura se ha convertido en una estrategia clásica para desarrollar imitadores activos de la HDP.

Investigación relacionada

Recientemente, el grupo de investigación dirigido por el profesor Liu Runhui, de la Universidad de Ciencia y Tecnología de China Oriental, publicó en Science Advances un estudio titulado "Switching from membrane disrupting to membrane crossing: an effective strategy in designing antibacterial polypeptides". El estudio proponía una estrategia de diseño de polímeros polipeptídicos antibacterianos guiada por mecanismos. La investigación descubrió que las estructuras poliméricas de β-polipéptidos quirales forman estructuras α-helicoidales que tienen más probabilidades de alterar las membranas bacterianas cuando interactúan con ellas. En cambio, los polímeros β-polipéptidos racémicos tienen interacciones débiles con las membranas celulares y pueden atravesar las membranas bacterianas para actuar en el interior de las bacterias. Esto inspiró a los autores a diseñar polímeros polipeptídicos antibacterianos cambiando el mecanismo antibacteriano. Al mismo tiempo, introduciendo adecuadamente residuos de aminoácidos con buena biocompatibilidad en los polímeros polipeptídicos, obtuvieron polímeros β-polipéptidos con alta actividad contra bacterias resistentes a fármacos y bioseguridad.

El grupo de investigación dirigido por el profesor Liu Runhui, de la Universidad de Ciencia y Tecnología de China Oriental, publicó recientemente un estudio en Science Advances titulado "Pasar de la interrupción de la membrana al cruce de membranas: una estrategia eficaz en el diseño de polipéptidos antibacterianos" El estudio introdujo una estrategia de diseño de polímeros polipeptídicos antibacterianos guiada por mecanismos. Utilizaron monómeros lactámicos racémicos de β-lisina para sintetizar polipéptidos heteroquirales de β-lisina (poli-β-lisina) mediante polimerización aniónica de apertura en anillo. Los investigadores observaron el proceso bactericida de los polímeros marcados con moléculas fluorescentes mediante un microscopio confocal de barrido láser. Se observó que los polipéptidos de β-lisina quirales (poli-β-L-lisina) perturbaban las membranas celulares bacterianas, mientras que la poli-β-lisina atravesaba las membranas bacterianas y provocaba la muerte bacteriana actuando internamente. Los experimentos de perturbación de la membrana y los resultados de la microscopía electrónica de barrido confirmaron que la poli-β-L-lisina causaba una perturbación y alteración significativas de la integridad de la membrana bacteriana; en cambio, la poli-β-lisina sólo causaba una ligera perturbación de la membrana bacteriana sin daños estructurales aparentes. Esto indica que la estrategia de romper la quiralidad de los polímeros polipeptídicos para pasar de la perturbación de la membrana al cruce de membranas tiene éxito en el diseño de polímeros β-polipéptidos. Mediante la transformación del mecanismo antibacteriano, se logró una estrategia de diseño de polipéptidos de baja toxicidad para abordar el desafío de las enfermedades infecciosas. (A) Diseño de poli-β-péptidos con actividad antibacteriana eficaz y baja toxicidad mediante la alteración del mecanismo de interacción entre los péptidos y las membranas bacterianas. (B) Los poli-β-péptidos optimizados, mediante la estrategia mencionada, mostraron un excelente potencial terapéutico en varios modelos de infección in vivo por SARM, incluyendo infección de heridas de espesor total, queratitis, infección neutropénica del muslo, infección pulmonar e infección sistémica por peritonitis. El proceso experimental consistió en establecer cinco modelos de infección en ratones como referencia, llevar a cabo los pasos experimentales y registrar los resultados experimentales. Entre ellos, el modelo de infección pulmonar de ratón se estableció utilizando un nebulizador pulmonar para la administración de fármacos, y los pasos para el establecimiento del modelo son los siguientes:

Además, el equipo experimental introdujo una proporción adecuada de residuos de β-alanina en la poli-β-lisina, lo que redujo eficazmente la toxicidad de la poli-β-lisina, preservando al mismo tiempo su actividad antimicrobiana. El polímero de β-péptido finalmente seleccionado (βLys50HG50) demostró una potente actividad antimicrobiana contra el Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (SARM), junto con una baja toxicidad hemolítica y una baja toxicidad en células de mamíferos. En varios modelos animales de infecciones locales y sistémicas por SARM, βLys50HG50 mostró una elevada eficacia en el tratamiento de las infecciones. En modelos de ratón de infección de heridas de espesor total por SARM, queratitis, infección neutropénica del muslo, infección por neumonía e infección sistémica por peritonitis, βLys50HG50 mostró efectos terapéuticos sobre la infección comparables a los de la vancomicina, el antibiótico de "última línea", o incluso mejores.

En este trabajo, los autores detallaron una estrategia de diseño de β-polipéptidos mediante la ruptura de la quiralidad de los polímeros polipeptídicos para pasar de mecanismos antimicrobianos de ruptura de membrana a mecanismos antimicrobianos de cruce de membrana, aportando nuevas ideas para el futuro diseño y descubrimiento de nuevos compuestos polipeptídicos antimicrobianos.

En este trabajo, los autores detallaron una estrategia para diseñar β-polipéptidos rompiendo la quiralidad de los polímeros polipeptídicos para pasar de mecanismos antimicrobianos de alteración de membrana a mecanismos antimicrobianos de cruce de membrana, proporcionando nuevas ideas para el futuro diseño y descubrimiento de nuevos compuestos polipeptídicos antimicrobianos.

Instrumento relevante

Micropulverizador para la administración pulmonar de fármacos

El micropulverizador para la administración pulmonar de fármacos es un atomizador de fármacos diseñado específicamente para la administración pulmonar en pequeños animales. Consta de una jeringa de alta presión y una aguja pulverizadora. Durante el uso, la aguja de pulverización se inserta en la tráquea a través de la boca, y el fármaco se administra empujando la jeringa con la mano. La administración pulmonar de fármacos puede lograr la administración traqueal con una dosis relativamente precisa, y no hay desperdicio de medicación.

El sistema de prueba de la función pulmonar está diseñado para monitorizar los datos posteriores a la nebulización, obteniendo así parámetros de la función pulmonar animal y extrayendo conclusiones mediante comparación. Estos sistemas son cruciales para evaluar la eficacia de los tratamientos respiratorios y comprender los cambios de la función pulmonar en diversas afecciones e intervenciones.

Las pruebas de función pulmonar (PFT) son esenciales para el diagnóstico y tratamiento de las enfermedades pulmonares. La espirometría es la prueba más utilizada y puede complementarse con la pletismografía corporal, capaz de medir todos los volúmenes pulmonares y la resistencia de las vías respiratorias. Otra prueba importante es la capacidad de difusión del monóxido de carbono, que evalúa indirectamente la interfase alveolo-capilar. La oscilometría de impulsos puede añadir información útil al resto de pruebas de función pulmonar. El equipo y la tecnología utilizados en estas pruebas se tratarán en este capítulo.

Los sistemas de pruebas de función pulmonar suelen incluir dispositivos como espirómetros, que miden el volumen y la velocidad del aire que se puede inhalar y exhalar. Estos sistemas pueden proporcionar mediciones como la capacidad vital forzada (CVF), el volumen espiratorio forzado en un segundo (VEF1) y el cociente VEF1/CVF, que son cruciales para diagnosticar trastornos respiratorios como el asma y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Los sistemas avanzados también pueden incorporar mediciones del volumen pulmonar, pruebas de capacidad de difusión y pruebas de broncoprovocación para evaluar la capacidad de respuesta de las vías respiratorias.

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Referencia

Haodong Zhang, Qi Chen, Jiayang Xie, Zihao Cong, Chuntao Cao, Wenjing Zhan, Donghui Zhang, Sheng Chen, Jiawei Gu, Shuai Deng, Zhongqian Qiao, Xinyue Zhang, Maoquan Li, Ziyi Lu, Runhui Liu. "Pasar de la interrupción de la membrana al cruce de membranas, una estrategia eficaz en el diseño de polipéptidos antibacterianos". [Science Advances, 9, eabn0771 (2023) 25 de enero de 2023.