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Prueba de esfuerzo máximo graduado para ratones de laboratorio (GXTₘ)

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Simulación de diversas características de enfermedades humanas para apoyar el desarrollo de fármacos

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Introducción

Este artículo presenta un método de Prueba de Ejercicio Máximo Gradual (GXTₘ) para evaluar fenotipos metabólicos cardiovasculares en ratones, utilizando un tapiz rodante metabólico animal para evaluar la salud cardiovascular. El método implica el aumento progresivo de la carga de ejercicio para simular las pruebas de ejercicio máximo humanos (por ejemplo, cinta de correr o ergometría en bicicleta), lo que permite una evaluación completa de la función cardiovascular en ratones.

1. Objetivo de la investigación:

Investigación de enfermedades cardiovasculares: El aumento de las tasas de obesidad incrementa el riesgo de enfermedades cardiovasculares. Los estudios en humanos suelen utilizar pruebas de ejercicio máximo graduado (GXT) para evaluar la función cardiovascular (CVF) y diagnosticar enfermedades, pero faltan pruebas de ejercicio estandarizadas y parámetros suficientes para los ratones.

Estudios de la función cardiovascular: Los modelos de ratón son cruciales para la investigación de enfermedades cardiovasculares, y se necesitan métodos fiables para evaluar la FVC en ratones.

Establecimiento de modelos animales: Los modelos como los ratones obesos, los ratones ateroscleróticos (por ejemplo, los ratones APOE knockout y LDLR knockout) son vitales para estudiar los mecanismos de las enfermedades relacionadas con el ser humano.

Simulación de las características de las enfermedades humanas: Por ejemplo, los ratones knockout LDLR modelan las características clínicas de la hipercolesterolemia familiar, incluido el daño a la válvula aórtica y la raíz aórtica, lo que ayuda a explorar la relación entre la aterosclerosis y la diabetes.

Detección de posibles cardiopatías: El GXTₘ puede ayudar a detectar problemas cardiacos latentes en ratones, de forma similar a como las pruebas de esfuerzo en humanos detectan posibles enfermedades cardiovasculares.

Evaluación de la eficacia de los fármacos: Este método permite evaluar la eficacia de los fármacos para tratar enfermedades cardiovasculares. Por ejemplo, la terapia génica con el virus AAV9 para la expresión hepática específica del LDLR en ratones muestra una restauración parcial de la función del LDLR, lo que valida el efecto de la terapia.

Orientación de las decisiones terapéuticas: A partir de los resultados de las pruebas, pueden diseñarse planes de tratamiento más personalizados, que incluyan terapia farmacológica, rehabilitación con ejercicio u otras intervenciones.

Comprender la progresión de la enfermedad: La observación de los cambios en diversos parámetros durante las pruebas de ejercicio en diferentes modelos de ratón ayuda a comprender la progresión de la enfermedad, lo que ofrece información para la investigación de enfermedades humanas.

Detección de dianas terapéuticas: Los modelos de ratón modificados genéticamente revelan posibles dianas terapéuticas, como genes relacionados con la obesidad y otras enfermedades, que pueden validarse en estudios posteriores.

Investigación de enfermedades metabólicas: El GXTₘ ayuda a estudiar los mecanismos y métodos de tratamiento de enfermedades cardiovasculares metabólicas como la obesidad, la diabetes, los trastornos metabólicos del corazón, la hiperlipidemia, la aterosclerosis y la hipertensión.

2. Métodos de investigación:

Prueba de ejercicio máximo graduado (GXTₘ): La velocidad y la inclinación de la cinta rodante se aumentan progresivamente, con parámetros como la velocidad, la duración y la inclinación (por ejemplo, velocidad 0m/min durante 3 minutos a 0° de inclinación, luego 6m/min durante 2 minutos a 0°, y 9m/min durante 2 minutos a 5°) hasta el agotamiento (definido como que el ratón hace contacto continuo con la rejilla electrificada durante 5 segundos). En el agotamiento, el VO₂ alcanza su punto máximo (VO₂max), y se miden parámetros como el RER, la velocidad máxima de carrera y los niveles de lactato antes y después de la prueba.

Prueba de ejercicio máximo progresivo (PXTₘ): La inclinación de la cinta rodante se fija en 0°, y la velocidad aumenta progresivamente hasta el agotamiento. Se mide el lactato antes y después de la prueba.

Sujetos: Ratones machos C57BL/6J (WT), FVBN/J, C57BL/6J obesos (inducidos por dieta) y Casq2 (deficiencia de troponina C cardiaca), de 4 a 6 meses de edad, alojados bajo un ciclo de luz/oscuridad de 12 horas y alimentados con una dieta estándar.

Calibración del equipo: El software de la cinta rodante del metabolismo energético y el sistema de análisis de gases se calibran antes de la prueba, ajustando parámetros como la presión y el flujo, y calibrando las concentraciones de gas para garantizar mediciones precisas del consumo de oxígeno (VO₂), la producción de dióxido de carbono (VCO₂) y la relación de intercambio respiratorio (RER).

3. Resultados de la investigación:

Características de las pruebas GXTₘ: Al compararse con las pruebas GXT humanas, el método GXTₘ está diseñado para tener en cuenta las diferencias fisiológicas de los ratones, induciendo el VO₂max y generando variables comparables como el umbral anaeróbico (TA), el punto de cruce metabólico y los cambios de lactato. El GXTₘ dura entre 8 y 12,5 minutos, mientras que el PXTₘ dura entre 20 y 29 minutos (sin contar el calentamiento).

Sensibilidad a la disfunción cardiovascular: El GXTₘ detecta cambios en el VO₂max, el tiempo de agotamiento, la velocidad máxima de carrera y la TA en modelos de ratón disfuncionales, lo que indica un deterioro cardiovascular, mientras que el PXTₘ es menos sensible en estos aspectos. Por ejemplo, los ratones Casq2 y obesos mostraron disminuciones significativas en el VO₂max, el tiempo de agotamiento y la velocidad de carrera en GXTₘ, pero sin cambios significativos en PXTₘ.

Cambios en la utilización del sustrato: GXTₘ identifica el punto de cruce para la utilización de combustible de la grasa a los carbohidratos, y en los modelos de ratón disfuncionales, el momento y las tasas de oxidación de carbohidratos difieren de los ratones sanos. El PXTₘ es menos eficaz para determinar el punto de cruce.

4. Discusión:

Consideraciones sobre el diseño del GXTₘ: El diseño de la GXTₘ sigue los principios de la GXT humana, ajustados al equipo de ratones y a las diferencias fisiológicas. A pesar de algunas limitaciones en las pruebas con ratones, este método induce con éxito el VO₂max y genera datos comparables.

Valor de la determinación del umbral anaeróbico: El PXTₘ es demasiado largo para estimular eficazmente el sistema cardiovascular y no puede determinar el TA. En cambio, el GXTₘ puede identificar el TA a través del RER, proporcionando un marcador sensible para evaluar la CVF en ratones, con importantes aplicaciones clínicas y de ensayo.

Punto de cruce metabólico: El GXTₘ ayuda a identificar el punto de cruce metabólico, que refleja los cambios en la utilización de sustratos de combustible con la intensidad del ejercicio, y puede servir como parámetro complementario para evaluar la CVF en modelos de disfunción cardiovascular.

Evaluación estandarizada de la función cardiovascular: GXTₘ proporciona un método no invasivo y rentable para evaluar los fenotipos metabólicos cardiovasculares en ratones y es ventajoso en comparación con otros métodos de pruebas cardíacas.

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