Clasificación molecular del cáncer de vejiga con invasión muscular

Clasificación molecular del cáncer de vejiga con invasión muscular (MIBC)

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Cáncer de vejiga

El cáncer de vejiga es uno de los tumores malignos más comunes del sistema urinario., la incidencia de cáncer de vejiga ocupa el noveno lugar entre los tumores malignos en todo el mundo; según los datos publicados por el Centro Nacional de Registro de Cáncer en 2019: la incidencia de cáncer de vejiga en China en 2015 fue de 5,80/100,000, ocupando el puesto 13 entre los tumores malignos sistémicos , la tasa de incidencia masculina fue de 8,83/100,000, ocupando el séptimo lugar. En 2015, la tasa de mortalidad por cáncer de vejiga en China fue de 2,37/100.000, ocupando el 13º lugar. Existen diferencias geográficas, raciales y de género en el cáncer de vejiga. La morbilidad y la mortalidad del cáncer de vejiga en todos los grupos de edad en las zonas urbanas son superiores a las de las zonas rurales. Todos los grupos de edad pueden verse afectados, la edad de mayor incidencia es la de 50-70 años, y la tasa de incidencia de los hombres es 3-4 veces superior a la de las mujeres.

El cáncer de vejiga incluye carcinoma urotelial (de células transicionales), carcinoma escamoso y adenocarcinoma, carcinoma uracal, tumor mülleriano mixto maligno, tumores neuroendocrinos (por ejemplo, carcinoma de células pequeñas), tumores mesenquimales, carcinomas mixtos , carcinoma sarcomatoide y carcinoma metastásico. Entre ellos, el carcinoma urotelial de vejiga es el más frecuente, representando más del 90% del cáncer de vejiga, el carcinoma de células escamosas de vejiga representa alrededor del 3% al 7%; el adenocarcinoma de vejiga representa menos del 2%.

Según el tumor invada la capa muscular de la vejiga, se divide en cáncer de vejiga no músculo-invasivo (CCNMI) y cáncer de vejiga músculo-invasivo (CCMI). El NMIBC representa alrededor del 75% de los tumores de vejiga, e incluye el estadio Tis (carcinoma in situ, 5%-10%), el estadio Ta (70%-75%) y el estadio T1 (20%-25%), de los cuales el carcinoma in situ (estadio Tis) está poco diferenciado y tiene un alto riesgo de invasión muscular, lo que lo convierte en un tumor de alto riesgo. MIBC es el paciente con T2 y la etapa anterior [1]

los estudios han demostrado que los mecanismos moleculares de la aparición y el desarrollo de NMIBC y MIBC son diferentes. Con el avance de la tecnología de detección de genes, se han aplicado inicialmente en la práctica clínica varios tipos moleculares de cáncer de vejiga basados en el análisis de genes. En la actualidad, la clasificación molecular de MIBC más aceptada es la clasificación TCGA y la clasificación UE acordada por el Grupo Cooperativo de Clasificación Molecular del Cáncer de Vejiga. La clasificación TCGA divide el MIBC en lumino-papilar, lumino-infiltrado, luminal, basoescamoso, neuronal. La clasificación molecular MIBC del Grupo Colaborador de Clasificación Molecular del Cáncer de Vejiga de 2019 lo divide en seis tipos: tipo luminal papilar (LumP), tipo luminal inespecífico (LumNS), tipo luminal inestable (LumU) y tipo rico en estroma. Set type (stroma-rich), basal/squamous cell carcinoma type (Ba/Sq) y neuroendocrine type (NE-like). Los estudios basados en la genómica y la transcriptómica han descubierto que cada subtipo tiene características moleculares diferentes. Las directrices de la EAU recomiendan que para el cáncer de vejiga músculo-invasivo se utilicen en la práctica clínica las pruebas de tipificación TCGA y EU. Las "Directrices para el diagnóstico y tratamiento del cáncer de vejiga (edición de 2022)" de China recomiendan las pruebas de tipificación de la UE para la aplicación clínica basada en las condiciones reales de China. Por lo tanto, cada vez más expertos creen que la tipificación molecular del cáncer de vejiga se ha convertido en una parte importante del diagnóstico y tratamiento del MIBC, que proporciona una referencia para juzgar el pronóstico y predecir la respuesta a los medicamentos del MIBC.

Caracterización molecular del MIBC en la estrategia de tipificación de la UE [2]

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Clasificación UE

Las proporciones de los seis tipos moleculares de MIBC en el Grupo Colaborador de Tipificación Molecular del Cáncer de Vejiga son diferentes: el carcinoma basaloide de células escamosas y el carcinoma papilar luminal representan la mayoría, 35% y 24% respectivamente; el tipo luminal inestable y rico en estroma es el 15%; el tipo luminal inespecífico es el 8%; el tipo neuroendocrino representa el menor, 3%.

El examen histológico de los tumores de tipo carcinoma basocelular/escamoso reveló tumores escamosamente diferenciados en el 79%. Los tumores neuroendocrinos están estrechamente relacionados histológicamente con las variantes neuroendocrinas, ya que el 72% de los tumores de tipo NE examinados histológicamente muestran diferenciación neuroendocrina. Los tumores papilares luminales son ricos en morfología papilar. La inestabilidad luminal se caracteriza por una elevada expresión de la señalización no invasiva de la vía Ta y está estrechamente asociada con la actividad transcripcional del FGFR3. En comparación con otros tumores luminales, el tipo luminal inespecífico mostró una elevada señal de infiltración estromal, principalmente fibroblastos, enriquecida en tejido variante microcapilar (36%).

Los tumores de tres tipos luminales sobreexpresaban señales de diferenciación urotelial, incluida la señalización Lund asociada a PPARG/GATA3/FOXA1. Por el contrario, los tumores de tipo Ba/Sq y NE mostraron sobreexpresión de genes asociados a la diferenciación estromal y neuroendocrina, respectivamente. La actividad moduladora del FGFR3 se asoció con LumP, y los tumores Ba/Sq mostraron estar asociados con la actividad de STAT3, HIF1ABa y EGFR.

La infiltración inmunitaria se concentró principalmente en los tumores enriquecidos en Ba/Sq y en el estroma, pero estos dos tipos de tumores se asociaron con diferentes poblaciones de células inmunitarias. Los tumores Ba/Sq están enriquecidos en linfocitos citotóxicos y células asesinas naturales, mientras que los tumores ricos en estroma sobreexpresan células T y B. Los tumores LumNS fueron el único tipo luminal asociado a una señal de infiltrado inmunitario, principalmente linfocitos B y T.

Los tumores de tipo LumP se concentraban principalmente en mutaciones del FGFR3, y los tipos de mutación incluían reordenamientos, fusiones y amplificaciones del número de copias (55%). Al mismo tiempo, el tipo LumP también presentaba amplias mutaciones de KDM6A (38%). Las mutaciones de CDKN2A estaban presentes en el 33% de los tumores de tipo LumP, un porcentaje significativamente superior al de otros tipos.

La clase LumNS se caracterizaba predominantemente por mutaciones en ELF3 (35%), un regulador temprano de la diferenciación urotelial regulado por PPARG. el 76% de los tumores LumNS contienen amplificación o fusión de PPARG

Los tumores LumU también presentaban con frecuencia mutaciones de PPARG (89%) y amplificación de alto nivel de la región 6p22.3, que incluye E2F3 y SOX4 (76%). La amplificación de ERBB2 estaba sobreexpresada en los tumores LumU (39%), pero no se encontró ninguna asociación significativa entre las mutaciones de ERBB2 y cualquier categoría de consenso. Los tumores LumU estaban más asociados con TP53 (76%) y ERCC2 (22%) que otros tipos luminales. En general, LumU es la clase genéticamente más mutada, presenta el mayor número de CNAs y la mayor carga de mutaciones somáticas, incluye más mutaciones inducidas por APOBEC que otras clases consenso. Estas características de inestabilidad genómica y amplificación de ERBB2 son consistentes con los tumores LumU en TCGA.

Para los tumores Ba/Sq, los genes mutados con mayor frecuencia fueron TP53 (61%) y RB1 (25%) según los datos del exoma de TCGA. Los datos agrupados de mutaciones mostraron que el 58% (134/232) y el 20% (43/224) de los tumores Ba/Sq contenían mutaciones TP53 y RB1, y estas mutaciones se daban conjuntamente en el 14% (32/224) de los casos Ba/Sq. Al mismo tiempo, el 49% de los tumores Ba/Sq también estaban estrechamente relacionados con la deleción genómica de 3p14.2.

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Características clínicas y relación pronóstica

Características clínicas y relación pronóstica Los tumores Ba/Sq eran más prevalentes en mujeres y tenían un estadio clínico más alto, en consonancia con los resultados publicados. El consenso LumP y LumU fue más prevalente en tumores T2 que en tumores T3-4. Los pacientes más jóvenes (<60 años) tenían más probabilidades de tener tumores LumP, mientras que los tipos LumNS tenían más probabilidades de ser pacientes de edad avanzada (>80 años). La señalización del FGFR3 se activa fuerte y específicamente en los tumores LumP, lo que sugiere el valor de investigación de la terapia dirigida al FGFR3 en pacientes con este tipo de tumor. El alto nivel de expresión de EGFR en los tumores Ba/Sq puede estar relacionado con su sensibilidad a la terapia dirigida a EGFR. Los tumores Ba/Sq también expresaron fuertemente genes implicados en marcadores de punto de control inmunitario y mecanismos de presentación de antígenos, lo que sugiere que estos tumores pueden ser sensibles a la inmunoterapia. Por el contrario, tanto los tumores NE-like como los LumU compartían características asociadas con una posible respuesta a la radioterapia, mostrando una elevada actividad del ciclo celular y características hipóxicas.

Supervivencia global a cinco años estratificada por tipo [2]

Esta curva de supervivencia se generó a partir de los datos de seguimiento disponibles de 872 pacientes. De la figura se desprende que los pacientes con tumores ricos en estroma y los pacientes con tumores LumP tienen un pronóstico similar, siendo ambos tipos con mejor pronóstico. El tipo LumU tiene un pronóstico intermedio, y el tipo LumNS tiene un mal pronóstico. En consonancia con estudios anteriores, los tumores Ba/Sq también se asociaron a un mal pronóstico. Por último, los tumores de tipo NE se asociaron con el peor pronóstico.

Referencia

[1]. Guías para el diagnóstico y tratamiento del cáncer de vejiga (edición 2022)

[2].Eur Urol. 2020 Abr;77(4):420-433.

--Este artículo sólo se utiliza para proporcionar información científica a los profesionales médicos