Breve revisión de los avances en la investigación del tratamiento neoadyuvante dirigido del CPNM by SPACEGENMedicalExpo

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El cáncer de pulmón es el cáncer más frecuente en el campo de los tumores, y es también el tumor maligno con mayor morbilidad y mortalidad en el mundo. El tipo más común de cáncer de pulmón es el cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP), que representa entre el 80% y el 85% de todos los cánceres de pulmón. Debido a su bajo grado de malignidad, el crecimiento y la división de las células cancerosas son relativamente lentos, y hay poca propagación y metástasis en la fase inicial. No es hasta que el tumor aumenta de tamaño hasta comprimir los tejidos circundantes cuando aparecen gradualmente síntomas clínicos como tos, esputo sanguinolento y dolor torácico. Por ello, más del 30% de los pacientes fueron diagnosticados como localmente avanzados (estadio III) en el momento del tratamiento inicial [1]. El tratamiento quirúrgico sigue siendo la primera opción para el CPNM, especialmente para el CPNM en estadio III, que es la categoría más heterogénea en la práctica clínica. Sin embargo, el efecto de la cirugía simple todavía no es optimista, especialmente en el estadio N2, donde la tasa de recidiva local y la tasa de metástasis a distancia pueden alcanzar hasta el 20% y más del 50% respectivamente [2]. Por lo tanto, la terapia adyuvante perioperatoria es especialmente importante. La terapia dirigida tiene un efecto significativo sobre las células del CPNM, especialmente los EGFR-TKI de tercera generación desempeñan un papel importante en la terapia adyuvante de primera/línea y postoperatoria. Pero, ¿puede utilizarse la terapia dirigida como terapia neoadyuvante preoperatoria? ¿Cuál es el progreso actual de la investigación en terapia dirigida neoadyuvante? Este artículo resume una serie de estudios para ofrecer un breve debate.

Un metaanálisis [3] recuperó ensayos clínicos sobre terapia neoadyuvante dirigida publicados antes de octubre de 2020, explorando la eficacia/seguridad y el pronóstico de la terapia neoadyuvante dirigida basada en la quimioterapia neoadyuvante. Los resultados mostraron que: en la etapa de terapia neoadyuvante, la terapia dirigida tiene un claro efecto curativo en pacientes con CPNM estadio IIIA con mutación EGFR (ORR significativamente mejorada), y es superior a la quimioterapia en términos de seguridad y tasa de respuesta tumoral, pero es inferior en términos de SG y SLP， con diferencia significativa aún no se ha alcanzado.

Un estudio abierto, prospectivo, aleatorizado y controlado de fase II CTG1103 (NCT01407822) [4] de 17 centros de China comparó la eficacia y seguridad de la terapia adyuvante de Erlotinib con Gemcitabina + Cisplatino (régimen GC) como nuevo tratamiento para pacientes con CPNM sensible a la mutación EGFR IIIA-N2.. Los resultados mostraron que la ORR primaria del grupo de erlotinib y del grupo de GC fue del 54,1% y el 34,3% respectivamente (P=0,092); el 9,7% de los pacientes del grupo de erlotinib alcanzaron la RMP, mientras que ninguno en el grupo de GC. Al mismo tiempo, la mediana de SLP del grupo Erlotinib fue significativamente más larga que la del grupo GC, reduciendo el riesgo de progresión o muerte en un 61% (21,5 meses frente a 11,4 meses, p<0,001). En el congreso de la ASCO de 2021, se anunciaron los datos finales de la SG [5]: la mediana del tiempo de seguimiento fue de 62,5 meses, la mediana de la SG del grupo de erlotinib y del grupo de GC fue de 42,2 meses y 36,9 meses, respectivamente, y las tasas de SG a 5 años fueron del 40,8% y el 27,6% (p=0,252). El erlotinib es viable como tratamiento neoadyuvante/adyuvante para el CPNM IIIA-N2 resecado con buena SG, pero la ventaja de supervivencia SLP del erlotinib no se tradujo en beneficio de SG.

Un estudio prospectivo, multicéntrico, de un solo brazo, de fase II NEOS (ChiCTR1800016948) dirigido por académicos chinos es el mayor estudio de terapia neoadyuvante EGFR-TKI de tres generaciones hasta la fecha, con el objetivo de evaluar Osimertinib como terapia neoadyuvante en Eficacia y seguridad para el adenocarcinoma de pulmón resecable con mutación EGFR (19del/L858R). La 2022 European Lung Cancer Conference (ELCC) anunció los últimos resultados del estudio NEOS [6], el estudio mostró que la tasa de respuesta objetiva (ORR) de la terapia neoadyuvante con Osimertinib alcanzó el 71,1%, la tasa de resección R0 alcanzó el 94%, y el 46% de los pacientes tuvieron una respuesta patológica ≥ 50%, la tasa de respuesta patológica mayor (MPR) alcanzó el 11%, y 1 paciente (4%) logró una respuesta patológica completa (pCR), y la seguridad fue consistente con los estudios previos de Osimertinib. Osimertinib, un EGFR-TKI de tercera generación como terapia neoadyuvante, ha conseguido un mejor efecto curativo, ha logrado la reducción del tumor en un corto periodo de tiempo y ha mejorado la tasa de resección quirúrgica completa, lo que se espera que mejore la supervivencia a largo plazo de los pacientes.

Un estudio de fase II de un solo brazo (NCT01833572) [7] realizado en el Shanghai Cancer Center tenía como objetivo investigar la eficacia y la seguridad del Gefitinib preoperatorio en pacientes con CPNM operable en estadio II-IIIA. Los resultados mostraron que el criterio de valoración primario ORR fue del 54,5%, la tasa de respuesta patológica mayor (MPR) fue del 24,2%, y la mediana de supervivencia libre de enfermedad (DFS) fue tan alta como 33,5 meses, pero no se alcanzó la mediana de supervivencia global (OS). Los pacientes que alcanzaron la TMP pudieron prolongar significativamente la SSE (P=0,019), y hubo una tendencia a prolongar la SG. Para los pacientes con CPNM en estadio II-IIIA, la terapia neoadyuvante con Gefitinib es segura, y puede ser un tratamiento factible para los pacientes tumorales con mutaciones del EGFR, la respuesta patológica mayor se correlaciona con el pronóstico de los pacientes.

Un estudio clínico prospectivo de fase II Ascent (NCT01553942) [8] tiene como objetivo explorar la eficacia de Afatinib combinado con la terapia neoadyuvante estándar. Los pacientes inscritos recibieron primero 2 meses de tratamiento con Afatinib y, a continuación, clasificados en función de la tasa de respuesta objetiva (TRO), recibieron 4 ciclos de radioterapia + Cisplatino + Pemetrexed o radioterapia neoadyuvante + Cisplatino + Pemetrexed con 2 ciclos y luego resección. Los resultados mostraron que tras 2 meses de tratamiento neoadyuvante con Afatinib, la ORR fue del 58%. La mediana de SLP fue de 34,6 meses, la mediana de SG fue de 69,1 meses y la tasa de SG a 2 años fue del 88%. En el CPNM con mutación EGFR en estadio III, 2 meses de Afatinib neoadyuvante se asociaron a una ORR comparable en la enfermedad avanzada y no afectaron a la aceptación de la quimiorradiación estándar ± cirugía.

Un estudio retrospectivo con una muestra pequeña [9] evaluó la eficacia de crizotinib en pacientes con CPNM en estadio N2 con fusión ALK antes de la cirugía. Los resultados mostraron que: La ORR llegó al 91,0%, el 18,2% alcanzó la remisión completa (pCR) y el 27,3% logró la reducción de estadio N tras la terapia neoadyuvante con Crizotinib. La monitorización dinámica simultánea de plasma y tejido mostró que la señal ALK sensible disminuyó y la respuesta parcial (aproximadamente el 50% de la respuesta parcial) en el paciente 3 no captó mutaciones de resistencia a fármacos dependientes de ALK. La resección completa de la enfermedad localmente avanzada puede ser factible y bien tolerada con Crizotinib neoadyuvante. El tratamiento preoperatorio con Crizotinib puede eliminar por completo la enfermedad residual molecular circulante y no afectará al uso repetido de Crizotinib de primera línea, pero se necesitan ensayos prospectivos a gran escala para demostrar su eficacia en la terapia neoadyuvante.

Un ensayo clínico multicéntrico, de un solo brazo y de fase II SAKULA [10] evaluó la eficacia y la seguridad de ceritinib como fármaco neoadyuvante preoperatorio en el tratamiento del CPNM localmente avanzado (LA) ALK-positivo resecable. Los resultados mostraron que la tasa de respuesta patológica mayor (TMP) alcanzó el 57%, y 2 pacientes (29%) lograron la remisión completa. Ceritinib presenta ciertas ventajas clínicas en la terapia neoadyuvante.

Un estudio paraguas en curso de fase II NAUTIKA1 (NCT04302025) [11] tiene como objetivo explorar la eficacia y seguridad de alectinib para el tratamiento neoadyuvante y adyuvante de pacientes con CPNM resecable ALK+ en estadio II-III. En la Conferencia Mundial sobre el Cáncer de Pulmón de 2022 (WCLC 2022), el estudio NAUTIKA1 anunció datos preliminares sobre la cohorte ALK+ en terapia neoadyuvante. A 9 de mayo de 2022, un total de 8 pacientes ALK-positivos fueron incluidos en el estudio, y 5 de ellos completaron el tratamiento neoadyuvante con Alectinib. Todos los pacientes completaron la operación dentro del período ventana (día 57 ± 10 días), y la operación logró la resección R0 (tasa de resección R0: 100%), sin retrasos ni complicaciones quirúrgicas graves. En el análisis primario de la cohorte ALK+ del estudio NAUTIKA1, Alectinib fue bien tolerado en pacientes con CPNM estadio II-III ALK+ y es una opción viable para la terapia neoadyuvante.

El CPNM es una enfermedad heterogénea a nivel molecular. Con el desarrollo de la medicina de precisión, la terapia dirigida se ha convertido gradualmente en la opción preferida para los pacientes diana, y se ha convertido en la dirección de la investigación y la exploración para la terapia neoadyuvante en pacientes portadores de genes controladores positivos. Aunque la terapia neoadyuvante dirigida no se recomienda de forma rutinaria, un gran número de ensayos clínicos han demostrado una buena eficacia: para las poblaciones con mutación EGFR, especialmente la alta tasa de mutación de la población china, ya sea en eficacia o seguridad, la terapia neoadyuvante dirigida en comparación con la quimioterapia neoadyuvante, tiene más ventajas. Pero aún quedan muchas cuestiones que merecen seguir investigándose, como la duración de la medicación con TKI. ¿Existe algún beneficio en la supervivencia global? ¿Cómo elegir el régimen farmacológico si coexisten genes mutantes? ¿Pueden los TKI combinados con quimioterapia o radioterapia lograr una mayor eficacia, etc.? Esperamos con interés más estudios clínicos de fase III para obtener pruebas de mayor nivel. Además, ALK es una diana terapéutica importante para el CPNM avanzado y se ha convertido en un punto caliente de la investigación en terapia neoadyuvante. La entrada de ALK-TKI en el CPNM en fase inicial se ha convertido en una tendencia imparable. Esperamos con interés la publicación de más datos experimentales o la verificación de datos del mundo real para proporcionar más pruebas para la aplicación clínica de los pacientes ALK en estadio temprano.