Cribado y tipificación molecular del cáncer gástrico

Cribado y tipificación molecular del cáncer gástrico

01/ Cáncer gástrico en el mundo

Cáncer de estómago

El cáncer de estómago sigue siendo un cáncer importante en todo el mundo y es responsable de más de un millón de nuevos casos en 2020 y de unas 769.000 muertes (lo que equivale a una de cada 13 muertes en todo el mundo), ocupando el quinto lugar en incidencia y el cuarto en mortalidad a nivel mundial Las tasas son 2 veces más altas en hombres que en mujeres. En los hombres, es el cáncer más diagnosticado y la principal causa de muerte por cáncer en varios países del sur de Asia central, como Irán, Afganistán, Turkmenistán y Kirguistán . Las tasas de incidencia son más elevadas en Asia oriental ( Japón y Mongolia, los países con mayor incidencia en hombres y mujeres, respectivamente) y Europa oriental18 , mientras que las tasas en América del Norte y Europa septentrional suelen ser bajas y equivalentes a las observadas en las regiones africanas. [1]

02/Factores que afectan al cáncer gástrico

Los principales factores de riesgo del cáncer gástrico son.

(i) Padecer las siguientes enfermedades Infección por Helicobacter pylori (Hp), gastritis atrófica crónica, anemia perniciosa, metaplasia intestinal, pólipos gástricos, poliposis adenomatosa familiar, cáncer colorrectal hereditario no polipósico.

(ii) Antecedentes familiares de cáncer gástrico.

(iii) Antecedentes de cirugía gástrica.

④ Estilo de vida y hábitos alimentarios inadecuados, como tabaquismo, consumo de alcohol, dieta rica en sal, ingesta excesiva de alimentos ahumados, escasa ingesta de frutas y verduras, etc.

⑤ Edad > 40 años.

⑥La incidencia del cáncer gástrico es aproximadamente el doble en hombres que en mujeres. La patogénesis del cáncer gástrico no se conoce bien y puede estar causada por una combinación de factores como los genéticos, las enfermedades y los hábitos de vida. Entre ellos, la infección por Hp tiene el impacto más significativo en el desarrollo del cáncer gástrico.

La ingesta adecuada de verduras y frutas es un factor protector contra el cáncer gástrico.

La agregación familiar está presente en el 5%-10% de los pacientes con cáncer gástrico. Entre los cánceres gástricos hereditarios más comunes se encuentran el HDGC, el cáncer gástrico intestinal familiar (FIGC), el adenocarcinoma gástrico y la poliposis proximal del estómago (GAPPS). polyposisof the stomach (GAPPS). Además, el síndrome de Li-Frau⁃meni, la poliposis adenoma⁃tósica familiar (PAF), el síndrome de Peutz-Jeghers (SPJ), el síndrome de Lynch, el cáncer de mama-ovario hereditario HBOCS, la poliposis asociada a MUTYH (PAM), el síndrome de poliposis juvenil (SPJ), etc. Las enfermedades genéticas también pueden combinarse con el cáncer gástrico.

Las personas con antecedentes familiares de cáncer gástrico hereditario deben someterse a cribado y evaluación del riesgo genético de cáncer gástrico lo antes posible, independientemente de la edad.

03/Características moleculares del cáncer gástrico

Como parte del proyecto Atlas del Genoma del Cáncer (TCGA), en 2014 TCGA publicó una evaluación molecular exhaustiva de 295 adenocarcinomas gástricos primarios. Se utilizaron muestras de sangre o tejido para clasificar los cánceres gástricos en cuatro subtipos moleculares utilizando seis plataformas moleculares: análisis del número de copias somáticas basado en arrays, secuenciación del exoma completo, perfil de metilación del ADN basado en arrays, secuenciación del ARN mensajero, secuenciación de microARN (miARN) y arrays de proteínas en fase inversa (RPPA): EBV-positivo (EBV), microsatélite inestable (MSI), genómicamente estable (GS) y cromosómicamente inestable (CIN). La estrategia de estadificación consistió en clasificar primero los tumores según la positividad al VEB, después según el estado MSI, y el resto de tumores se clasificaron como genómicamente estables o cromosómicamente inestables según el grado de aneuploidía. Los datos preliminares de resultados de esta cohorte no revelaron diferencias en la supervivencia entre los cuatro subgrupos ni se observaron diferencias sistemáticas entre las cohortes oriental y occidental.

▲▲Estrategia de estadificación del cáncer gástrico TCGA[2]

①EBV-positivo (EBV): Este tipo representa alrededor del 9% de los casos. La mayoría de los tumores EBV-positivos se encuentran en el fondo o cuerpo del estómago y tienden a ser masculinos. Los tumores EBV-positivos tienen una mayor incidencia de hipermetilación del ADN que cualquiera de los cánceres reportados por TCGA. el 80% de los tipos EBV-positivos tienen mutaciones PIK3CA no silentes con un sitio de mutación más disperso que los tumores EB-negativos. La amplificación de JAK2, CD274 (PD-L1) y PDCD1LG2 (PD-L2) estaban sobreexpresados, lo que sugiere inhibidores de PD-L1/2 e inhibidores de JAK2 como posibles dianas terapéuticas. Se observaron pocas mutaciones TP53.

②Tipo de inestabilidad de microsatélites (MSI): este tipo representa alrededor del 22% de los casos. Es prevalente en el seno gástrico o píloro, sobre todo en mujeres y pacientes de edad avanzada, y se caracteriza generalmente por una alta tasa de mutación e hipermetilación (incluida la metilación del promotor de MLH1), normalmente con mutaciones de PIK3CA,ERBB3, ERBB2 y EGFR; no hay mutación BRAF V600E, que se encuentra comúnmente en el cáncer colorrectal MSI.

③Tipo genómicamente estable (GS): este tipo representa aproximadamente el 20% de los casos. La edad en el momento del primer diagnóstico es baja (mediana de edad 59 años), y se trata principalmente del tipo difuso Lauren. Rico en CDH1, mutaciones del gen RHOA y fusiones CLDN18-ARHGAP, las mutaciones de la línea germinal de CDH1 son la base del cáncer gástrico difuso hereditario (HDGC), sin embargo el análisis de la línea germinal reveló sólo dos polimorfismos del gen CDH1 y ninguno de ellos es la forma causal del cáncer gástrico difuso hereditario. Cuando se encuentra en la forma activa unida a GTP, RHOA controla la contractilidad celular dependiente de actina-miosina y la motilidad celular y activa STAT3 para promover la tumorigénesis a través de múltiples efectores (incluyendo ROCK1, mDIA y proteína quinasa N), y RHOA se encuentra casi exclusivamente en tumores genéticamente estables y es un sello distintivo de los tumores difusos. En los tumores genéticamente estables, las mutaciones RHOA y las fusiones CLDN18-ARHGAP6 o ARHGAP26 son mutuamente excluyentes.

④Inestabilidad cromosómica (CIN): este tipo representa aproximadamente el 50% de los casos, es mayoritariamente masculino y tiene una edad de aparición más avanzada, suele aparecer en la unión gastroesofágica y el cardias, y es mayoritariamente de tipo intestinal Lauren. Presenta aneuploidía significativa y amplificación focal de los receptores tirosina quinasa. Este tipo suele asociarse a una elevada fosforilación del EGFR debido a la amplificación del EGFR (pY1068) y a mutaciones del TP53, con frecuentes mutaciones del TP53 y heteroploidía cromosómica. También se identificó un gran número de amplificaciones genómicas de RTKs, muchas de las cuales pueden ser bloqueadas por agentes terapéuticos actualmente en uso o en desarrollo. Además, la amplificación frecuente de genes reguladores del ciclo celular (CCNE1, CCND1 y CDK6) sugiere posibles dianas terapéuticas para la inhibición de las quinasas dependientes de ciclinas.

▲Características principales de los distintos subtipos[2]

Además de la tipificación del TCGA, en 2013 se identificaron tres subtipos principales en la Facultad de Medicina de la Universidad Nacional Duke de Singapur: proliferativo, metabólico y mesenquimal. El Asian Gastric Cancer Research Group (ACRG) propuso en 2015 clasificar el cáncer gástrico en 4 subtipos moleculares: Tipo MSI, tipo MSS/EMT, tipo MSS/TP53 inactivado (tipo MSS/TP53-) y tipo MSS/TP53+. Asimismo, en 2015, estudiosos chinos propusieron clasificar el cáncer gástrico en dos subtipos con alto nivel de heterogeneidad clonal (clonalidad alta) y bajo nivel de heterogeneidad clonal (clonalidad baja) [3-5]. El sistema de tipificación molecular del cáncer gástrico aún debe mejorarse para orientar con mayor precisión la práctica clínica.

El cáncer gástrico es un tumor muy heterogéneo en el que influye mucho el genotipo. La investigación y la clasificación a nivel molecular pueden conducir a una gestión más científica y a planes de tratamiento personalizados para los pacientes con cáncer gástrico con el fin de alcanzar el objetivo de un tratamiento preciso.

La tipificación molecular puede ser un valioso complemento de la histopatología. Y lo que es más importante, estos subtipos moleculares muestran un perfil genómico distinto que orienta sobre los agentes dirigidos que deben evaluarse en ensayos clínicos dirigidos a diferentes poblaciones de pacientes con cáncer gástrico. el ensayo ToGA ha demostrado que el agente dirigido trastuzumab en combinación con quimioterapia mejora significativamente la supervivencia en pacientes con cáncer gástrico avanzado HER2-positivo, un hecho importante en la terapia dirigida del cáncer gástrico. El sistema de clasificación desarrollado mediante estudios de tipificación molecular puede aplicarse a nuevos casos de cáncer gástrico. En el futuro, se espera que estos resultados faciliten el desarrollo de ensayos clínicos para explorar terapias específicas para cada paciente y, en última instancia, mejorar su supervivencia.

Referencia.：

[1] CA CANCER J CLIN 2021;71:209-249

[2].Nature. 2014 Sep 11;513(7517):202-9.

[3].Gastroenterology,2013,145(3):554-565.

[4].Nat Med, 2015, 21(5): 449-456.

[5].Proc Natl Acad Sci U S A, 2015, 112(4): 1107-1112.

---------Este artículo está destinado a proporcionar información científica únicamente a profesionales médicos