El importante papel del PDGFRA en la patogénesis de los tumores del estroma gastrointestinal (GIST)

El importante papel del PDGFRA en la patogénesis de los tumores del estroma gastrointestinal (GIST)

Antecedentes:

Los tumores del estroma gastrointestinal (GIST) son tumores mesenquimales gastrointestinales que suelen originarse en el tubo digestivo. Se caracterizan por su morfología y suelen mostrar positividad para CD117 (c-kit). Las mutaciones de activación de los genes KIT o PDGFRA son los principales impulsores del desarrollo de los GIST. Los GIST se encuentran con mayor frecuencia en el estómago (60%), seguido del intestino delgado (yeyuno e íleon, 30%), duodeno (5%), recto (2-3%) y colon (1-2%). La aparición de GIST en el esófago es mucho menos frecuente (<1%), y un pequeño número puede aparecer en localizaciones extraintestinales como el epiplón mayor, el mesenterio, la pelvis y el retroperitoneo. La mayoría de los estudios informan de una tasa de incidencia anual de GIST que oscila entre 10 y 15 casos por millón. Las mutaciones más frecuentes en los GIST son las del gen KIT y el gen PDGFRA. El gen del receptor alfa del factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGFRA) codifica un receptor tirosina quinasa que se une a sus correspondientes ligandos y desempeña un papel regulador crucial en el desarrollo embrionario, la proliferación celular, la supervivencia y los procesos de quimiotaxis.

Introducción al PDGFRA:

El PDGF (Factor de Crecimiento Derivado de Plaquetas) se descubrió inicialmente en el proceso de activación de las plaquetas. Sus receptores, PDGFRA y PDGFRB, tienen estructuras similares y sufren activación intracelular y secreción durante el transporte celular de membrana. El PDGFR consta de un dominio extracelular de unión al ligando, una única región transmembrana y un dominio tirosina quinasa intracelular. Este mecanismo de doble interruptor regula con precisión la actividad de la quinasa celular mediante el control de la conformación de la quinasa. Por un lado, el control del interruptor de la conformación de la quinasa está mediado por la fosforilación de uno o más aminoácidos, que pueden "encender" o "apagar" la quinasa. La mayoría de las mutaciones de resistencia primarias y secundarias en PDGFRA se localizan en la región del interruptor de control de la conformación del dominio intracelular de la quinasa. Las mutaciones primarias se encuentran con frecuencia en el bucle de activación, mientras que las mutaciones secundarias suelen producirse en el dominio de unión al ATP (exón 14) o en el bucle de activación (exón 18). Las mutaciones en PDGFRA se observan principalmente en los exones 18 y 12, y raramente en el exón 14. Las mutaciones en el exón 18, que codifica el sitio D842V, representan aproximadamente el 80% de las mutaciones de PDGFRA en los GIST. Aparte de la mutación D842V en el exón 18, que es una mutación resistente, todas las demás mutaciones son sensibles al imatinib. Los estudios han descubierto que la mutación D842V en el gen PDGFRA es responsable de la resistencia primaria al imatinib en pacientes con GIST. Las mutaciones PDGFRA son independientes de las mutaciones del gen C-KIT. Por lo tanto, la detección de mutaciones del gen PDGFRA en pacientes con tumores puede utilizarse para determinar la eficacia del tratamiento con imatinib.

Figura 1: Visión general de las mutaciones específicas del PDGFRA

La vía de señalización del PDGFR es una importante vía del receptor tirosina quinasa que está implicada en las actividades fisiológicas de varios tumores [10]. El PDGFR es un dímero de glicoproteína transmembrana que, al unirse a los ligandos del PDGF, inicia la dimerización y la fosforilación, activando así varias vías de señalización descendentes, como la vía fosfoinositida 3-cinasa (PI3K)/proteína cinasa B (AKT/PKB), la vía de la proteína cinasa activada por mitógenos (MAPK)/señal extracelular regulada por cinasas (ERK) y la vía JAK-STAT [11-12]. La inhibición del PDGFR puede reducir la proliferación, metástasis, invasión y angiogénesis del cáncer, y mejorar los efectos antitumorales de los fármacos contra el cáncer [13-14]. En la actualidad, se están estudiando varias estrategias terapéuticas dirigidas a esta vía de señalización.

Figura 2: Vía de señalización del PDGFRA y estrategias terapéuticas actuales

Importancia clínica

01. Evaluación de la respuesta al tratamiento

El 9 de enero de 2020, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. (FDA) aprobó Ayvakit (avapritinib) para el tratamiento de pacientes adultos con tumores del estroma gastrointestinal (GIST) irresecables (no pueden extirparse mediante cirugía) o metastásicos (las células cancerosas se han extendido a otras partes del cuerpo) portadores de mutaciones del exón 18 del receptor alfa del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFRA), incluido el tipo de mutación del exón 18 más común, PDGFRA D842V. Actualmente, los cambios aminoacídicos comunes encontrados en los GIST incluyen:

02.Evaluación pronóstica:

Los investigadores han explorado las diferencias pronósticas entre pacientes con mutación D842V y sin mutación D842V en GIST con mutación PDGFRA. En el estudio participaron 280 pacientes, de los cuales 172 (61,4%) tenían la mutación D842V y 108 (38,6%) tenían mutaciones no D842V. El estudio reveló que las tasas de supervivencia sin recidiva (SSR) a 1, 3 y 5 años de los pacientes con mutación D842V fueron del 94,6%, 88,3% y 86,6%, respectivamente, mientras que las de los pacientes sin mutación D842V fueron del 98,1%, 95,8% y 94,3%, respectivamente. Los pacientes con mutaciones no-D842V tuvieron un mejor pronóstico (P=0,033).

Figura 3: Pronóstico diferencial de las mutaciones PDGFRA en distintas localizaciones

Referencia：

[1] Poveda A, et al. Directrices GEIS para sarcomas gastrointestinales (GIST). Cancer Treat Rev. 2017;55:107-119.

[2] Søreide K, et al. Epidemiología mundial de los tumores del estroma gastrointestinal (GIST): Una revisión sistemática de estudios de cohortes basados en la población. Cancer Epidemiol. 2016;40:39-46.

[3. Fredriksson L, Li H, Eriksson U. The PDGF family: four gene products form five dimeric isoforms. Cytokine Growth Factor Rev (2004) 15(4):197-204.

[4] Kazlauskas A. Los PDGF y sus receptores. Gene (2017) 614:1-7.

[5] Heldin CH. Dirigiéndose a la vía de señalización del PDGF en el tratamiento de tumores. CellCommun Signal (2013) 11:97.

[6] Huse M, Kuriyan J. La plasticidad conformacional de las proteínas quinasas. Cell.(2002) 109(3):275-82.

[7] Cassier PA, Ducimetiere F, Lurkin A, Ranchere-Vince D, Scoazec JY, Bringuier PP, et al. A prospective epidemiological study of new incident GISTs during two consecutive years in Rhone alpes region: incidence and molecular distribution of GIST in a European region. Br J Cancer (2010) 103(2):165-70.

[8] Corless CL, Barnett CM, Heinrich MC. Tumores del estroma gastrointestinal: origen y oncología molecular. Nat Rev Cancer (2011) 11(12):865-78.

[9] Martín-Broto J, Martínez-Marín V, Serrano C, Hindi N, López-Guerrero JA, Bísculoa M, et al. Tumores del estroma gastrointestinal (GISTs): Consenso SEAP-SEOM sobre diagnóstico patológico y molecular. Clin Transl Oncol (2017) 19(5):536-45.

[10] Cavalcanti E, Ignazzi A, De Michele F, Caruso ML. PDGFRalpha expressionas a novel therapeutic marker in well-differentiated neuroendocrine tumors. Cancer Biol Ther (2019) 20(4):423-30.

[11] Zou X, Tang XY, Qu ZY, Sun ZW, Ji CF, Li YJ, et al. Targeting the PDGF/PDGFR signaling pathway for cancer therapy: A review. Int J Biol Macromol (2022)202:539-57.

[12] Huang XL, Khan MI, Wang J, Ali R, Ali SW, Zahra QU, et al. Role of receptor tyrosine kinases mediated signal transduction pathways in tumor growth and angiogenesis-new insight and futuristic vision. Int J Biol Macromol (2021) 180:739-52.

[13] Thies KA, Hammer AM, Hildreth BE3rd, Steck SA, Spehar JM, Kladney RD,etal. Stromal platelet-derived growth factor receptor-beta signaling promotes breast cancer metastasis in the brain. Cancer Res (2021) 81(3):606-18.

[14] Balamurugan K, Koehler L, Durig JN, Hempel U, Rademann J, Hintze V,etal. Structural insights into the modulation of PDGF/PDGFR-beta complexation.

[15]. Zhang P, Wang M, Li J, Gao X, Zhang B, Liang H, Zhou Y, Liao G, Feng F, Zhou Y, Yu J, Zhang J, Zhou Y, Ye Y, Chen J, Zhao Q, Shen K, Cao H, Tao K. Clinicopathologic Characteristics and Prognosis of PDGFRA-Mutant Gastrointestinal Stromal Tumors: A Large-Scale, Multi-Institutional, Observational Study in China. Adv Ther. 2022 Jun;39(6):2920-2931.

[16] Chinese Society of Clinical Oncology Gastrointestinal Stromal Tumor Expert Committee, et al. "Consensus of Chinese Experts on Gene Testing and Clinical Application of Gastrointestinal Stromal Tumors (2021 Edition)" Revista China de Oncología Clínica. 2021;26(10):920-927.

Descargo de responsabilidad: Este artículo es únicamente para compartir y no representa la postura de la plataforma. Si hay algún problema de derechos de autor o de otro tipo, póngase en contacto con nosotros inmediatamente, y haremos las correcciones necesarias con prontitud. Muchas gracias