Uno de los objetivos candentes en la terapia contra el cáncer: FGFR

La familia FGFR (Fibroblast Growth Factor Receptor) comprende principalmente cuatro subtipos: FGFR1, FGFR2, FGFR3 y FGFR4.

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La familia FGFR (Fibroblast Growth Factor Receptor) comprende principalmente cuatro subtipos: FGFR1, FGFR2, FGFR3 y FGFR4. Cada subtipo posee un patrón estructural que consiste en una extrLa familia FGFR (receptor del factor de crecimiento de fibroblastos) comprende principalmente cuatro subtipos: FGFR1, FGFR2, FGFR3 y FGFR4. Cada subtipo posee un dominio conacelular de patrón estructural para la unión del ligando, un dominio transmembrana y un dominio intracelular para la fosforilación del receptor. Estos receptores son parte de la vía de señalización de la tirosina quinasa responsable de la proliferación y diferenciación celular. Las alteraciones moleculares en FGFR pueden conducir a una señalización aberrante de FGF/FGFR, lo que promueve la proliferación celular, la angiogénesis, la invasión, la metástasis y la antiapoptosis, que están asociadas con una amplia gama de tumores malignos humanos. La fusión y la desregulación de FGFR están estrechamente relacionadas con la aparición y el desarrollo de varios tipos de cáncer. Actualmente, se han informado variaciones del gen FGFR en más de diez tumores malignos, incluidos el colangiocarcinoma, el carcinoma urotelial (20 %), el cáncer de mama, el cáncer de pulmón, el carcinoma hepatocelular y varios tumores sólidos.

En enero de 2016, un artículo publicado en Clinical Cancer Research utilizó tecnología de secuenciación de próxima generación para detectar mutaciones de FGFR en 4853 muestras de pacientes de varios tipos de cáncer, incluidas amplificaciones, mutaciones y reordenamientos. Entre las muestras secuenciadas, el estudio observó una tasa de incidencia general de mutaciones de FGFR del 7,1 %, siendo los reordenamientos genéticos los menos prevalentes con un 8 % [1].

En diferentes tipos de cáncer

Hasta este punto, los inhibidores de FGFR se pueden clasificar en tres tipos principales: inhibidores de tirosina quinasa (TKI), anticuerpos monoclonales (mAb) y trampas de ligandos de FGF [2].

1. Inhibidores de la tirosina cinasa (TKI):

Los TKI se pueden clasificar además en inhibidores de FGFR multiobjetivo e inhibidores de FGFR selectivos. Los ITC FGFR selectivos se dividen en tres clases:

a. Inhibidores pan-FGFR: estos inhibidores se dirigen de manera efectiva a FGFR1 a FGFR4 simultáneamente.

b. Inhibidores de FGFR1-3: estos inhibidores se dirigen de manera efectiva de FGFR1 a FGFR3 pero tienen efectos inhibidores débiles sobre FGFR4.

C. Inhibidores de FGFR4: estos inhibidores tienen una selectividad más débil contra FGFR1 a FGFR3.

Erdafitinib fue el primer inhibidor de FGFR aprobado a nivel mundial y la FDA de EE. UU. le otorgó la aprobación en 2019 para el tratamiento del carcinoma urotelial. Los resultados del ensayo clínico de fase II BLC2001 (NCT02365597) mostraron resultados prometedores en 99 pacientes con carcinoma urotelial que albergaba alteraciones de FGFR2/FGFR3. La tasa de respuesta general (ORR) fue del 40 % (respuesta completa [RC] 3 %, respuesta parcial [RP] 37 %), con una mediana de supervivencia libre de progresión (PFS) de 5,5 meses y una mediana de supervivencia general (SG) de 13,8 meses. Estos resultados positivos llevaron a que Erdafitinib se convirtiera en el primer inhibidor oral selectivo de FGFR aprobado por la FDA.

Después de Erdafitinib, se aprobaron posteriormente pemigatinib e infigratinib para el tratamiento del colangiocarcinoma, lo que alimentó aún más el interés de la investigación en los ITC FGFR. Dado que el FGFR se expresa en varios tipos de cáncer, se está llevando a cabo una exploración continua de los TKI de FGFR en diferentes tipos de cáncer.

El desarrollo de los inhibidores de FGFR representa un avance significativo en las terapias dirigidas contra el cáncer y ofrece posibles opciones de tratamiento para pacientes con cánceres alterados por FGFR. A medida que continúa la investigación en esta área, la esperanza es que los inhibidores de FGFR mejoren aún más los resultados y amplíen sus aplicaciones en múltiples tipos de cáncer.

Exploración en Cáncer Gástrico

En el contexto de la oncología de precisión, varias vías moleculares potenciales nuevas sirven como nuevos objetivos para el desarrollo de fármacos en el cáncer gástrico. Uno de estos objetivos es el receptor del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR). La siguiente figura muestra la distribución anatómica y la incidencia relativa de los subtipos del Atlas del Genoma del Cáncer (TCGA) en todo el estómago. La tabla proporciona diferentes características moleculares y clínicas para cada uno de los cuatro subtipos.

Características moleculares y clínicas de los subtipos TCGA de cáncer gastroesofágico/unión gastroesofágica (G/GEJ)[3]

Un estudio de fase IIa multicéntrico, abierto y de un solo grupo (NCT05019704) investigó la eficacia y la seguridad de infigratinib en pacientes con tumores sólidos avanzados que habían recibido previamente al menos dos líneas de terapia sistémica y albergaban amplificación del gen FGFR2. El estudio incluyó pacientes con cáncer gástrico localmente avanzado o metastásico o adenocarcinoma de la unión gastroesofágica (UGE) con amplificación del gen FGFR2, así como otros tumores sólidos avanzados con otras alteraciones del gen FGFR.

Los resultados del estudio demostraron que entre los pacientes previamente tratados con cáncer gástrico metastásico o localmente avanzado o adenocarcinoma de la UGE, y que portaban la amplificación del gen FGFR2, la tasa de respuesta objetiva (ORR) fue del 25,0 % (n = 20) y la mediana de la duración de la respuesta (DOR) fue de 3,8 meses [4].

Estos hallazgos indican que infigratinib mostró cierto nivel de efectividad en este grupo específico de pacientes con cánceres gástricos y de la unión gastroesofágica avanzados que tenían amplificación del gen FGFR2. Sin embargo, es importante tener en cuenta que este fue un estudio de un solo brazo y que se necesitan más investigaciones, incluidos ensayos controlados aleatorios, para confirmar la eficacia y seguridad del fármaco en una población más grande de pacientes con alteraciones genéticas similares.

Exploración en Tumores Hematológicos:

El 26 de agosto de 2022, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de EE. UU. aprobó Pemazyre (pemigatinib) para el tratamiento de pacientes adultos con neoplasias mieloides y linfoides (MLN) en recaída o refractarias que albergan reordenamientos del gen FGFR1, según los datos del FIGHT-203 ensayo. El estudio incluyó a 28 pacientes con MLN recidivantes o refractarios con reordenamientos de FGFR1. Entre los 18 pacientes con fase mieloide crónica con o sin enfermedad extramedular (EMD), 14 lograron la remisión completa (RC) (78 %), con una mediana de tiempo hasta la RC de 104 días. Entre los cuatro pacientes con o sin EMD en la médula ósea, dos lograron RC, y entre los tres pacientes con EMD, uno logró RC. La tasa de respuesta citogenética completa global fue del 79 %, incluidos tres pacientes sin evidencia morfológica [5].

Exploración en Pan-Cancer:

En la reunión anual de la AACR (Asociación Estadounidense para la Investigación del Cáncer) de 2023, se presentaron los datos del ensayo de fase II FIGHT-207, lo que indica que Pemazyre demostró eficacia y buena tolerabilidad en pacientes tratados intensamente con tumores sólidos avanzados/metastásicos o irresecables que albergaban mutaciones de FGFR o fusiones/reordenamientos, incluidos colangiocarcinoma, tumores del sistema nervioso central (SNC), tumores ginecológicos y cáncer de páncreas. Los resultados del estudio mostraron que la tasa de respuesta objetiva (ORR) para pacientes con fusiones o reordenamientos de FGFR (n = 49; Cohorte A) fue del 26,5 % (IC del 95 %, 15,0 %-41,1 %), y la tasa de control de la enfermedad (DCR) fue del 65,3% (IC 95%, 50,4%-78,3%). Para los pacientes que portaban variantes de un solo nucleótido (SNV) de FGFR accionables (n = 32; Cohorte B), la ORR fue del 9,4 % (IC del 95 %, 2,0 %-25,0 %) y la DCR fue del 56,3 % (IC del 95 %, 37,7 % -73,6%). Para los pacientes con mutaciones en el dominio de la cinasa del FGFR o mutaciones de significado incierto (n = 26; Cohorte C), la ORR fue del 3,8 % (IC del 95 %, 0,1 %-19,6 %) y la DCR fue del 34,6 % (IC del 95 %, 17,2 %-55,7%) [6]. Por lo tanto, Pemazyre demostró una amplia actividad antitumoral en varios tipos de cáncer.

Resumen:

Se ha descubierto que FGFR está involucrado en varios procesos de desarrollo del cáncer, lo que lo convierte en un objetivo prometedor para el enfoque de tratamiento "pan-cáncer". Actualmente, los inhibidores de FGFR multiobjetivo y tres inhibidores de FGFR selectivos (Erdafitinib, Pemigatinib e Infigratinib) han recibido la aprobación de la FDA, lo que probablemente impulsará el uso de otros inhibidores de FGFR selectivos en entornos clínicos.

La aplicación clínica de los inhibidores de FGFR enfrenta tres desafíos principales: la aparición de resistencia adquirida, la selección de pacientes y las reacciones adversas sistémicas. Para abordar la resistencia adquirida, se están desarrollando inhibidores covalentes, anticuerpos monoclonales anti-FGFR y trampas de ligandos de FGF, que también pueden reducir las reacciones adversas sistémicas. La terapia combinada y el desarrollo de compuestos únicos con objetivos duales también son soluciones potenciales para la resistencia adquirida [2].

La medicina de precisión es actualmente un enfoque importante en el tratamiento del cáncer, y la selección de pacientes juega un papel fundamental en la terapia del cáncer. La secuenciación de próxima generación (NGS) puede ayudar a detectar defectos moleculares específicos en el diagnóstico y la progresión de la enfermedad y ayudar a preseleccionar poblaciones de pacientes para ensayos clínicos. Por lo tanto, es crucial identificar biomarcadores apropiados en pacientes para seleccionar el inhibidor de FGFR más adecuado para una eficacia óptima.

Referencias:

1. Clin Cáncer Res. 2016 1 de enero; 22 (1): 259-67

2. Avances en la terapia dirigida para FGFR en cáncer

3. Nat Rev Clin Oncol 2021 agosto;18(8):473-487

4. Identificador de ClinicalTrials.gov: NCT05019794

5. Sitio web oficial de la FDA

6. Reunión Anual de la AACR de 2023; 14-19 de abril de 2023; Orlando, Florida. Resumen CT016

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