Los biomarcadores de subtipos en el cáncer de endometrio

La subtipificación molecular del cáncer de endometrio (CE) se ha convertido en un tema candente en el campo de la oncología ginecológica en los últimos años.

La clasificación de las CE ha evolucionado desde una simple clasificación histológica hasta una clasificación genética molecular. Mediante secuenciación de alto rendimiento (NGS) y otros métodos de detección, la CE se ha clasificado en cuatro subtipos moleculares con diferencias significativas. Los marcadores esenciales para esta clasificación incluyen POLE, MMR/MSI y TP53/p53. En el estudio Cancer Genome Atlas (TCGA), además de los marcadores de subtipo antes mencionados, también hay muchos genes frecuentemente mutados, como PTEN, KRAS, PIK3CA, CTNNB1, etc. A medida que avanza la investigación, las funciones de estos marcadores de subtipo suplementarios se van siendo continuamente develado.

Características del subtipo molecular TCGA [1-2]

Además de la subtipificación complementaria, entre el 67% y el 91% de los pacientes con CE tienen al menos una mutación genética que podría servir como objetivo para medicamentos aprobados por la FDA o medicamentos en etapas de ensayo clínico. Actualmente, existen varios estudios clínicos contra el cáncer que investigan la eficacia de terapias dirigidas en genes como PI3K/AKT/mTOR, KRAS, AKT1, FGFR2, FBXW7 y PTEN[3].

01 CTNNB1

CTNNB1 es probablemente uno de los genes de subtipo suplementarios más estudiados. Este gen codifica la beta-catenina, que desempeña un papel en la regulación de la adhesión celular y la señalización celular [4]. La frecuencia de mutación del gen CTNNB1 en el subtipo CN-L es del 52%[1]. Algunos estudios iniciales encontraron que en pacientes con EC en estadios G1/2 y I/II, a pesar de tener bajas tasas de invasión del espacio linfovascular (LVSI) e infiltración muscular, las mutaciones patogénicas en el exón 3 del gen CTNNB1 se asociaron con una peor supervivencia libre de recurrencia. RFS) con un índice de riesgo (HR) de 5,97. Los tumores con mutaciones en CTNNB1 también mostraron una probabilidad significativamente reducida de tener mutaciones en KRAS, TP53 y FGFR2 [5].

En 2016, Stelloo et al., basándose en la clasificación ProMisE, combinaron mutaciones del exón 3 de CTNNB1, alta expresión de L1CAM (>10%) y LVSI para proponer aún más la clasificación Trans-PORTEC (favorable, intermedia y desfavorable). Esta clasificación tenía como objetivo proporcionar una estratificación de riesgo más precisa para el subtipo más grande y heterogéneo de cáncer de endometrio, conocido como tipo de perfil molecular no específico (NSMP). Se descubrió que el pronóstico era peor para el subtipo de mutación del exón 3 CTNNB1 en comparación con el subtipo de tipo salvaje [6]. El ensayo PORTEC-4a (NCT03469674) es el primer estudio clínico del mundo que determina estrategias de tratamiento adyuvante basadas en subtipos moleculares. El estudio tiene como objetivo comparar la eficacia del tratamiento adyuvante basado en un análisis de riesgo integral de subtipificación molecular con la braquiterapia vaginal estándar para el cáncer de endometrio. El método de estratificación utilizado es la clasificación Trans-PORTEC antes mencionada[7].

▲ Clasificación Trans-PORTEC[8]

Además de la subtipificación auxiliar, las mutaciones del gen CTNNB1 también pueden proporcionar indicaciones sobre la eficacia del tratamiento. Un estudio de fase II (NCT01068249) demostró que los pacientes con EC que albergan mutaciones CTNNB1 pueden beneficiarse de la combinación de everolimus y letrozol[9]. Este enfoque de tratamiento también es una opción preferida para la terapia hormonal en la CE recurrente o metastásica según las pautas de la Red Nacional Integral del Cáncer (NCCN) [10].

Con respecto a los métodos de detección de mutaciones de CTNNB1, si bien la inmunohistoquímica (IHC) para la expresión de beta-catenina nuclear podría servir como una alternativa para detectar mutaciones del exón 3 de CTNNB1, las pruebas NGS siguen siendo el estándar de oro [4].

02 PTEN

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PTEN es un gen supresor de tumores. La proteína PTEN posee actividades tanto de proteína fosfatasa como de lípido fosfatasa, participando en la regulación del ciclo celular, la proliferación y la reparación del ADN al inhibir la vía de señalización PI3K/AKT. Además, la pérdida de PTEN altera la función de la proteína CHK1, lo que provoca la acumulación de roturas de doble cadena del ADN e inestabilidad genómica. También regula la expresión de RAD51, que es una proteína clave en la reparación por recombinación homóloga (HR) [11].

▲Funciones principales de PTEN [12]

Las mutaciones del gen PTEN son las mutaciones somáticas más comunes en el carcinoma endometrial endometrioide (CEE) y representan eventos tempranos pero no completamente establecidos en la tumorigénesis [8]. Se observan frecuencias de mutación altas en el subtipo hipermutado POLE, el subtipo de mutación alta MSI-H y el subtipo CN-L, con tasas del 94 %, 89 % y 77 % respectivamente. En el subtipo CN-H, la frecuencia de mutación de PTEN es sólo del 11% al 15%, y las mutaciones del gen PTEN son raras en el carcinoma seroso (2%)[1]. En EEC, las mutaciones de PTEN a menudo coexisten con las mutaciones de PIK3CA y PIK3R1, y la pérdida de PTEN también exhibe efectos sinérgicos con las mutaciones de CTNNB1 o la inactivación de MLH1 [7]. En la mayoría de los casos de CEE, las mutaciones de PTEN y las mutaciones de TP53 suelen ser mutuamente excluyentes. Sin embargo, alrededor del 50% de los casos de CEE de alto grado con mutaciones de TP53 tienen mutaciones PTEN coexistentes, donde tanto las mutaciones de TP53 como las de PTEN no son silenciosas[1].