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¿Es demasiado complicada la clasificación de los gliomas? Después de leer este artículo, infórmese sobre el "asesino del cerebro": el glioma

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¿Es demasiado complicada la clasificación de los gliomas? Después de leer este artículo, infórmese sobre el "asesino del cerebro": el glioma

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Visión general del glioma

El glioma es un tumor originado en las células gliales del cerebro y es el tumor intracraneal primario más frecuente. Se desconoce la patogenia del glioma, pero dos factores de riesgo actualmente identificados son la exposición a altas dosis de radiación ionizante y las mutaciones genéticas de alta penetrancia asociadas a síndromes poco frecuentes. Además, factores carcinogénicos como los alimentos con nitritos o las infecciones víricas o bacterianas también pueden estar implicados en la aparición del glioma cerebral. La tasa de incidencia anual de glioma cerebral en mi país es de 5/100.000 a 8/100.000, y la tasa de mortalidad a 5 años es la segunda más alta entre los tumores sistémicos, después del cáncer de páncreas y el cáncer de pulmón [1]. Los gliomas aparecen en todas las edades, son más frecuentes en adultos y más comunes en hombres que en mujeres. Según la quinta edición de la Clasificación de Tumores del Sistema Nervioso Central de la OMS (OMS CNS5), las normas de atención y el pronóstico de los gliomas difieren significativamente. En términos generales, los gliomas se dividen en gliomas localizados y gliomas difusos. Los primeros son benignos y pueden curarse tras una resección quirúrgica completa, mientras que los segundos son más malignos y no pueden curarse únicamente mediante resección quirúrgica. La nueva clasificación divide los gliomas en grados 1 a 4. Los grados 1 y 2 son gliomas de bajo grado (LGG), y los grados 3 y 4 son gliomas de alto grado （HGG), También integró las características histológicas y los fenotipos moleculares de los tumores, propuso nuevos criterios de clasificación de tumores y se centró en promover la aplicación del diagnóstico molecular en la clasificación de los tumores del sistema nervioso central. Esta clasificación constituye una base importante para el diagnóstico y la clasificación actuales del glioma cerebral. La nueva clasificación divide los gliomas cerebrales en cinco grupos en función de las características histológicas y de patología molecular: glioma difuso adulto, LGG difuso pediátrico, HGG difuso pediátrico y glioma astrocítico localizado. tumores ependimarios [1].

glioma difuso adulto

Los pacientes adultos con glioma difuso se dividen en 3 tipos en función de la histopatología, el espectro de mutaciones y los cambios en el número de copias: astrocitoma, tipo mutante IDH; oligodendroglioma, mutante IDH, tipo codeleción 1p/19q ;Glioblastoma, tipo IDH salvaje.

El astrocitoma, tipo mutante IDH, debe cumplir los requisitos tanto de morfología histológica como de características moleculares. Los pacientes de este tipo se dividen en 3 niveles, a saber, los niveles 2-4 de la OMS en el SNC. La presencia de una deleción homocigota de CDKN2A/B puede evaluarse como grado 4, independientemente de la ausencia de características de alto grado en la histología.

Si el glioma difuso con mutación IDH se acompaña de codeleción 1p/19q, se diagnostica como oligodendroglioma, tipo con mutación IDH y codeleción 1p/19q. Se puede diagnosticar como grado 2 o 3 en función de las características histopatológicas. la codeleción 1p/19q está estrechamente asociada a mutaciones IDH, por lo que la verdadera codeleción 1p/19q de brazo completo es extremadamente rara en tumores IDH de tipo salvaje.

Los astrocitomas invasivos carecen de las características histológicas del glioblastoma (necrosis y/o proliferación microvascular) pero poseen una o más características moleculares distintivas del glioblastoma, entre las que se incluyen las siguientes: Amplificación del EGFR , amplificación del cromosoma 7 y deleción del cromosoma 10; mutación del promotor de TERT. En este caso, el tumor aún podría diagnosticarse como glioblastoma, IDH de tipo salvaje, grado 4 de la OMS. Estos tumores tienen resultados clínicos similares a los del glioblastoma de tipo IDH salvaje de grado histológico 4 típico y, por lo tanto, pueden tratarse en consecuencia.

glioma difuso infantil

La patogenia, los objetivos del tratamiento y el pronóstico del glioma difuso en niños son muy diferentes de los de los adultos. La clasificación de la OMS de 2021 divide los gliomas infantiles en dos categorías: glioma difuso infantil de bajo grado y glioma difuso infantil de alto grado.

Casi todos los gliomas infantiles difusos de bajo grado se deben a cambios en la regulación al alza de la vía RAS/MAPK. Su aspecto histológico es el de un glioma difuso de bajo grado, que se da principalmente en niños pero también puede observarse en adultos. Suelen tener antecedentes de epilepsia. Las variantes moleculares se dividen en dos categorías: Variantes MYB o MYBL1 y variantes de la vía MAPK.

1) Variantes MYB o MYBL1: Las variantes MYB o MYBLI incluyen variaciones en el número de copias de genes y fusiones de genes (los genes asociados a MYB incluyen QKI, ESR1, MMP16, MAML2, PCDHGA1, etc., Los genes asociados a MYBL1 incluyen RAD51B, MAML2, ZFHX4, TOX, etc.) La nueva clasificación de tumores combina la morfología histológica y las características moleculares para dividir los tumores con variantes MYB o MYBL1 en dos tipos: astrocitoma difuso, variante MYB o MYBL1 y glioma angiocéntrico (la fusión MYB-QKI es frecuente).

2) Las mutaciones genéticas relacionadas con la vía MAPK en el glioma incluyen NF1, BRAF, FGFR1, CRAF, NTRK, PTPN11, ROS1, etc. Las alteraciones moleculares en la neoplasia neuroepitelial polimórfica de bajo grado de la juventud (PLNTY) incluyen BRAF V600E, fusión FGFR3-TACC3, fusión FGFR2-CTNNA3 y fusión FGFR2-KIAA1598. En los gliomas difusos de bajo grado, las alteraciones moleculares comunes en las variantes de la vía MAPK incluyen duplicaciones del dominio tirosina quinasa (TKD) de FGFR1, mutaciones de FGFR1, fusiones de FGFR1 y mutaciones de BRAF V600E, fusiones de BRAF y mutaciones de inserción de BRAF [4] .

El glioma difuso de alto grado en niños es un tumor poco frecuente pero biológicamente diverso. El glioma difuso de alto grado pediátrico es un glioma infiltrativo difuso típico (el astrocitoma más común en la naturaleza). Se divide a su vez en glioma difuso de la línea media en función de su morfología histológica y sus características moleculares. h3K27 mutante, glioma hemisférico difuso, H3G34 mutante, glioma infantil difuso de alto grado, H3 de tipo salvaje e IDH de tipo salvaje, glioma hemisférico infantil, un total de 4 tipos, todos ellos de grado 4 de la OMS del SNC.

El glioma difuso de la línea media, variante H3K27, se produce en la línea media del sistema nervioso central. Se divide en 3 subtipos basados en la variación molecular, a saber, el tipo mutante H3 K27 (que incluye H3 K27M y H3K27I), el tipo mutante EGFR (que afecta principalmente al tálamo) y el tipo silvestre H3 con sobreexpresión de EZHIP. Las mutaciones H3 K27 se producen en H3.3 (gen codificador H3F3A) y H3.1 (gen codificador HIST1H3B/C). Entre ellas, la tasa de mutación de H3F3A es aproximadamente 3 veces superior a la de HIST1H3B/C, y el pronóstico es peor. Variaciones moleculares como la mutación TP53, la mutación ACVR1, la mutación PPM1D y la amplificación PDGFRA son características genéticas moleculares comunes del glioma difuso de la línea media mutante H3 K27 [6].

Otro tumor portador de mutaciones en la histona H3 es el glioma hemisférico difuso, tipo mutante H3 G34, que se produce principalmente en el hemisferio cerebral, mostrando que la glicina (Gly) en la posición 34 de la histona H3.3 se sustituye por arginina (Arg) o Valina (Val) mutación sin sentido (H3.3 G34R/V). La mutación H3.3G34 en el glioma se produce principalmente en el gen H3F3A, a menudo acompañada de la mutación ATRX y la mutación TP53.

H3 de tipo salvaje e IDH de tipo salvaje: glioma difuso infantil de alto grado. El tipo salvaje H3 y el tipo salvaje IDH suelen darse en niños y adultos jóvenes. Tienen características histológicas de tumores de alto grado, pero las características patológicas moleculares son IDH wild type, grupo Proteína H3 wild type. Según las características de metilación del ADN, puede dividirse en glioma infantil de alto grado tipo RTK1, glioma infantil de alto grado tipo RTK2 y glioma infantil de alto grado tipo MYCN.

El glioma hemisférico infantil se produce en la infancia. Las lesiones se localizan en un hemisferio cerebral y presentan características histológicas y morfológicas diferentes. Más de un tercio de los tumores presentan cambios en los receptores tirosina quinasa (RTK), especialmente ALK y ROS1. , fusión de los genes NTRK y MET [3].

glioma astrocítico localizado

El glioma astrocítico localizado tiene bordes claros, el crecimiento localizado es la característica principal, y el pronóstico es bueno. La mutación molecular más común del astrocitoma pilocítico es la fusión KIAA1549-BRAF (>70%), y el tipo de xantoma pleomórfico Los astrocitomas más comunes son las mutaciones BRAF V600E, y otras mutaciones incluyen la deleción homocigota de CDKN2A/B y ganancias de los cromosomas 3 y 7. La incidencia del astrocitoma subependimario de células gigantes está estrechamente relacionada con la esclerosis múltiple, por lo que suele ir acompañado de mutaciones TSC1 y TSC2. La mutación molecular más común en el glioma cordoide es la mutación PRKCA D463H, y algunos tumores también pueden ser portadores de la mutación BRAF V600E. Los astrocitomas de alto grado con características pilocitoides se asocian a una alta frecuencia de mutaciones genéticas de la vía MAPK. Los tumores con morfología histológica típica de astroblastoma pueden diagnosticarse como astroblastoma si portan mutaciones MN1 (fusión MN1-BEND2 y fusión MN1-CXXC5, gran pérdida de heterocigosidad en el cromosoma autosómico 22q y en el cromosoma X) El MNI del tumor es anormal [4].

Ependimoma

El ependimoma supratentorial se caracteriza principalmente por genes de fusión y puede dividirse en tipo positivo para fusión ZFTA y tipo positivo para fusión YAP1. La proporción de ependimomas supratentoriales con fusiones no ZFTA y no YAP1 es menor. El ependimoma de la fosa posterior (FP) muestra cambios característicos en el perfil de metilación del ADN y puede dividirse en el grupo PFA y el grupo PFB; los ependimomas del grupo PFA aparecen principalmente en lactantes y niños pequeños. La mayoría tienen características anaplásicas , su pronóstico es malo, la expresión de la histona H3K27me3 se pierde, EZHIP se sobreexpresa, y el genoma es relativamente estable; el ependimoma del grupo PFB se produce principalmente en niños mayores o adultos, y su pronóstico es relativamente bueno, con expresión normal de H3 K27me3. Un tipo de ependimoma medular se caracteriza por la amplificación del gen MYCN y tiene una fuerte capacidad invasiva y metastásica, y su pronóstico es malo.

Si no se han realizado pruebas moleculares o éstas no están disponibles, se puede utilizar el sufijo NOS para indicarlo. Si se han realizado pruebas moleculares, pero los resultados no son suficientes para el diagnóstico o la clasificación, puede utilizarse el sufijo NEC.

Pruebas genéticas del glioma

Con el fin de satisfacer las necesidades clínicas de los pacientes con glioma cerebral, SpaceGen ha lanzado un servicio de pruebas de genes de glioma, que se combina con la plataforma de secuenciación de segunda generación para detectar mutaciones puntuales, indels, fusiones, variaciones en el número de copias, variaciones cromosómicas, metilación, etc. ¡La forma mutada proporciona 54 genes + pruebas de genes MSI para ayudar al diagnóstico y tratamiento individualizado y preciso de los pacientes con glioma!

Parámetros del proyecto

Importancia de la detección

1. Clasificación auxiliar: El diagnóstico del glioma cerebral requiere la obtención de muestras mediante resección tumoral o biopsia, y el examen patológico tisular y molecular para determinar el grado patológico y el subtipo molecular. En la actualidad, los principales marcadores patológicos moleculares incluyen: Mutación IDH1/2, mutación TERT, mutación H3F3A, mutación BRAF, etc.

2. Evaluación pronóstica: Los distintos subtipos y marcadores moleculares pueden tener características pronósticas diferentes. Entre los gliomas de todos los grados, los pacientes con mutación IDH tienen un mejor pronóstico que los IDH de tipo salvaje. Se considera que el impacto del estado de mutación IDH en el pronóstico del glioma es mejor que el grado histológico.

3. Orientar el tratamiento: Se recomienda la realización de pruebas moleculares para el glioblastoma. Si se detectan mutaciones impulsoras (como las mutaciones BRAF V600E o las fusiones NTRK), se puede llevar a cabo una terapia dirigida, y los pacientes pueden tener más opciones de tratamiento en los ensayos clínicos.

Ventajas y características

Pruebas exhaustivas: Cobertura integral de la importante significación clínica de las pruebas genéticas en el diagnóstico y tratamiento del glioma, incluida la medicación dirigida, la medicación inmunitaria, la predicción de la eficacia de los fármacos quimioterapéuticos, la tolerancia a los efectos tóxicos y la evaluación de la resistencia a los fármacos, la determinación genética, etc.

Alta sensibilidad: La captura de sonda + NGS se utilizan para la secuenciación profunda para reducir las detecciones perdidas y maximizar la posibilidad de uso de fármacos.

Pruebas rigurosas: Desde la recogida de muestras hasta la emisión del informe, se aplican estrictas normas de control de calidad a lo largo de todo el proceso.

Experiencia técnica: El sistema de análisis automatizado desarrollado de forma independiente interpreta el informe, y está equipado con un equipo médico profesional para revisar el informe, logrando realmente una interpretación exhaustiva y precisa y proporcionando una base científica para la medicación individualizada de los pacientes.

Referencias

1 Guías para el diagnóstico y tratamiento del glioma (Edición 2022)

2 World J Clin Oncol. 2022 Jul 24;13(7):567-576.

3.Cancer. 2022 Jan 1;128(1):47-58.

4. Interpretación de los indicadores de diagnóstico molecular en la Clasificación de Tumores del Sistema Nervioso Central de la Organización Mundial de la Salud 2021 (Quinta Edición)

5.Pediatr Dev Pathol. 2022 Jan-Feb;25(1):46-58.

6.Directrices NCCN Versión 1.2023Cánceres del Sistema Nervioso Central

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