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La relación entre el cáncer de tiroides y el gen BRAF

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La relación entre el cáncer de tiroides y el gen BRAF

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En los últimos años, la incidencia del cáncer de tiroides ha seguido aumentando rápidamente en muchos países y regiones de todo el mundo. Cada año se producen cerca de 600.000 nuevos casos en todo el mundo, y los pacientes chinos representan más de un tercio de ellos (Figura 1). La proporción entre pacientes de sexo femenino y masculino es de aproximadamente 3:1 [1].

Figura 1 Los diez tipos de cáncer con más casos nuevos en China en 2020

El cáncer de tiroides es el tumor endocrino maligno más frecuente y se origina en las células epiteliales foliculares o parafoliculares del tiroides (Figura 2). Según el origen y la diferenciación del tumor, el cáncer de tiroides puede dividirse en cáncer de tiroides diferenciado (CTD), cáncer de tiroides medular (CTM), cáncer de tiroides pobremente diferenciado (CTPD) y cáncer de tiroides anaplásico (CTA). El DTC se divide a su vez en cáncer papilar de tiroides (papillary thyroid cancer, PTC) y cáncer folicular de tiroides (follicular thyroid cancer, FTC) [2]. Entre todos los tipos de tejido, el PTC es el más común, representando aproximadamente el 90% de todos los cánceres de tiroides. Los estudios han demostrado que el gen mutado más común en PTC es BRAF, con una tasa de mutación de hasta el 80%; mientras que las mutaciones son menos comunes en ATC, y las mutaciones son raras en nódulos benignos, FTC, MTC, y PDTC [3]. Desde el descubrimiento inicial de mutaciones del gen BRAF en cánceres humanos, se han identificado más de 40 sitios de mutación, entre los cuales el sitio T1799A es la mutación BRAF más común, representando más del 90% de todas las mutaciones del gen BRAF. El sitio T1799A está situado en el exón 15 del gen BRAF. La mutación en este sitio hace que la valina (V) en la posición 600 del producto proteico se sustituya por ácido glutámico (E) (denominado V600E), activando así la quinasa BRAF. causando carcinogénesis [4]. La mutación BRAF V600E está muy relacionada con el PTC y es un marcador tumoral muy importante para el PTC. El riesgo de nódulos tiroideos malignos con mutación de BRAF alcanza el 99,8% [3]. Al mismo tiempo, las mutaciones de BRAF están estrechamente relacionadas con la progresión clínica, la recurrencia y la resistencia al yodo del PTC.

Figura 2 Tiroides

Mutación BRAF y progresión clínica del PTC

El gen BRAF codifica una proteína cinasa serina/treonina y es un componente importante de la vía de transducción de señales MAPK (vía de la cinasa RAS-RAF-MEK-ERK/MAPK). Esta vía de señalización desempeña un papel importante en la proliferación celular, la diferenciación, la apoptosis y otras funciones celulares. Cuando se activa de forma anormal, se producen tumores. En las células normales, la activación fisiológica de esta vía es desencadenada por un gran número de factores de crecimiento, hormonas y citoquinas a través de sus receptores en la membrana celular, y luego activa la quinasa RAF a través de GTP-RAS, activando así la MEK corriente abajo, y luego activando la ERK corriente abajo, la ERK activada fosforila moléculas de proteínas reguladoras en el núcleo, y en última instancia cambia la expresión génica, cambiando así la actividad biológica de la célula (Figura 3) [5]. Por lo tanto, cuando el gen BRAF está mutado, seguirá activo, activando continuamente la vía MAPK en las células tumorales, y el crecimiento y desarrollo de las células perderá el control, lo que finalmente conducirá a la aparición de tumores [5]. Además, los estudios han demostrado que las mutaciones de BRAF inducen la metilación anormal de genes supresores de tumores relacionados con el PTC (TIMP3, DAPK, SLC5A8, RARβ2, etc.), acelerando la progresión tumoral [6]. Por ejemplo, el gen supresor de tumores TIMP3 puede inhibir el crecimiento tumoral, la angiogénesis, la invasión y la metástasis, y bloquear la unión del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) al receptor VEGF; sin embargo, las mutaciones BRAF median la metilación del gen TIMP3, lo que conduce al silenciamiento del gen. Esto provoca la pérdida de la función del gen y favorece la progresión y la invasividad del CPT [7].

Figura 3 Vía de señalización MAPK

Mutación de BRAF y recurrencia del PTC

La mayoría de los estudios han demostrado que las mutaciones de BRAF aumentan el riesgo de recurrencia de la enfermedad de PTC, independientemente de los niveles de riesgo asociados a factores clinicopatológicos, geográficos y étnicos. Xing et al. realizaron un estudio multicéntrico en 219 pacientes con PTC y analizaron retrospectivamente la relación entre las mutaciones de BRAF y la recurrencia tumoral en el PTC primario. Los resultados confirmaron que las mutaciones de BRAF están estrechamente relacionadas con la recurrencia del PTC [8]. Un estudio de Kim et al también demostró que en 203 pacientes con PTC primario, la mutación de BRAF estaba estrechamente relacionada con la recurrencia tumoral [9].

Figura 4 Comparación de las probabilidades libres de recurrencia en pacientes con CPT con mutaciones del gen BRAF y sin mutaciones

Mutación de BRAF y resistencia al yodo del PTC

Tras la tiroidectomía, la ablación con yodo radiactivo es el tratamiento primario para el PTC. Esta terapia con yodo radiactivo utiliza el cotransportador sodio/yodo (NIS) de las células tiroideas para absorber, concentrar y organizar el yodo. Este proceso requiere la participación del receptor de tirotropina (TSHR), tiroglobulina (Tg), peroxidasa tiroidea (TPO) y los factores de transcripción TTF-1 y Pax-8 [4]. Sin embargo, la expresión de estos genes relacionados con el metabolismo del yodo suele dañarse o perderse en el CPT primario o recurrente, y los estudios han descubierto que esto está relacionado con las mutaciones de BRAF [10]. En un estudio [10] se indujo la expresión de BRAF V600E y se modificó la actividad de la vía MAPK, y a continuación se detectó la expresión de los genes del metabolismo del yodo en la tiroides. Al inducir la expresión de BRAF V600E con DOX (doxiciclina) durante 6 días, se redujo la expresión de los genes TSHR, NIS, Tg y PAX8 relacionados con el metabolismo del yodo; y al añadir U0126 (inhibidor de MEK), se pudo restaurar la expresión de los genes reducidos. Tras la inducción a largo plazo de BRAF V600E (30 días), estos genes silenciados del metabolismo del yodo en la tiroides pudieron restaurarse mediante el tratamiento con U0126. Los resultados de la investigación demuestran que la terapia dirigida a la vía RAF-MEK-MAP es una buena manera de restaurar la capacidad del metabolismo del yodo del PTC portador de mutaciones BRAF.

Figura 5 Estudio de la expresión de los genes del metabolismo del yodo

En resumen, las mutaciones del gen BRAF están estrechamente relacionadas con el cáncer papilar de tiroides (CPT), pueden utilizarse como marcador predictivo del pronóstico del CPT y también están estrechamente relacionadas con el pronóstico de los pacientes. Las pruebas del gen BRAF tienen un valor clínico evidente en el PTC. Además de su valor pronóstico, también puede evaluar el riesgo de malignidad de los nódulos tiroideos, orientar la selección de planes quirúrgicos y guiar la terapia dirigida. Sin embargo, también puede haber reordenamientos RET/PTC, mutaciones Ras, etc. en la vía MAPK, y son mutuamente excluyentes con las mutaciones del gen BRAF [11].

Pruebas genéticas del cáncer de tiroides SpaceGen

La detección de mutaciones genéticas de cáncer de tiroides de SpaceGen permite evaluar de forma científica y precisa el riesgo de cáncer de tiroides de un individuo y formular un plan de tratamiento personalizado.

Referencias

[1] IARC 2020 últimos datos sobre la carga mundial de cáncer.

[2] Guías de diagnóstico y tratamiento del cáncer de tiroides (edición de 2022)

[3] Consenso de expertos de Guangdong sobre pruebas genéticas y aplicación clínica del cáncer de tiroides (edición de 2020)

[4] Critical Reviews in Oncology/Hematology, 2014, 90(3).

[5] Endocrine Reviews 28(7):742-762.

[6] J Clin Endocrinol Metab 90:3028 -3035.

[7] Biochem Cell Biol 74:853- 862.

[8] J Clin Endocrinol Metab 90:6373- 6379.

[9] Clin Endocrinol (Oxf) 65:364 -368.

[10] Clin Cancer Res, 2007, 13(4): 1341-1349.

[11] Directrices de diagnóstico y tratamiento del cáncer diferenciado de tiroides del CSCO (edición 2021)

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