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Moboxetinib y sotoraxib han sufrido reveses uno tras otro. Cuáles son los criterios de valoración primarios y secundarios de los ensayos clínicos de fármacos antitumorales?

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Moboxetinib y sotoraxib han sufrido reveses uno tras otro. Cuáles son los criterios de valoración primarios y secundarios de los ensayos clínicos de fármacos antitumorales?

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Reseña del acontecimiento:

El 2 de octubre de 2023, la empresa japonesa Takeda Pharmaceutical anunció en su sitio web oficial que, tras mantener conversaciones con la FDA estadounidense, la empresa cooperará con la FDA para retirar activamente EXKIVITY® (mobocertinib) en los Estados Unidos para enfermedades adultas que progresan durante o después de la quimioterapia basada en platino. Pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) localmente avanzado o metastásico positivo para la mutación en el exón20 ins del EGFR. Esta decisión se basó en los resultados del ensayo de fase 3 EXCLAIM-2, que no alcanzó su criterio de valoración primario y, por tanto, no cumplió los requisitos de confirmación pertinentes para la aprobación acelerada por la FDA estadounidense, ni tampoco los requisitos para la aprobación condicional de comercialización aprobada en otros países. El ensayo EXCLAIM-2 es un estudio de fase 3, multicéntrico, abierto, que investiga la seguridad y eficacia de EXKIVITY como monoterapia frente a la quimioterapia basada en platino en primera línea de eficacia en cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado o metastásico con mutación del exón20 ins del EGFR.

El 5 de octubre de 2023, la FDA celebró una reunión de casi 6 horas para debatir la información suplementaria presentada por Amgen sobre sotorasib. En la sesión de votación, la primera pregunta es: ¿Cree que la SLP evaluada por el BICR de CodeBreaK 200 puede explicarse de forma fiable? 10 de 12 expertos (83%) votaron en contra. La razón de un voto serio sobre la SLP es que en el estudio de fase III de CodeBreaK 200, no sólo se estableció la SLP como criterio de valoración primario de la investigación, sino también criterios de valoración secundarios clave, incluida la SG, es decir, el resultado de la SG También es estadísticamente válido. Aunque la diferencia en el criterio de valoración primario del estudio de la SLP (5,6 frente a 4,5, HR 0,66 (0,51, 0,86)), lamentablemente no hubo diferencia estadística en la SG (10,6 frente a 11,3, HR 1,01), incluso en el grupo de sotorasib El valor absoluto de la SG fue ligeramente inferior al del grupo de quimioterapia con docetaxel.

Evaluación de la eficacia del tratamiento antitumoral:

En cuanto a la evaluación de la eficacia del tratamiento antitumoral, actualmente se utiliza habitualmente en la práctica clínica el estándar de evaluación RECIST, que sirve para evaluar el estado general de la enfermedad del paciente. El diámetro más largo del tumor (necesidades ≧20mm) se utiliza como línea de base de medición; sólo es aplicable a tumores sólidos, excluyendo el sistema sanguíneo y el linfoma. Después del tratamiento, una reducción de ≧30% en el diámetro más largo del tumor se considera respuesta parcial, y un aumento de ≧20% se considera progresión de la enfermedad. Para más detalles, consulte: Cómo evaluar la progresión, estabilidad o remisión de la enfermedad tumoral?

Criterios de valoración de los ensayos clínicos con fármacos antineoplásicos

Los criterios de valoración de los ensayos clínicos sirven para diferentes fines de investigación. En el desarrollo tradicional de fármacos oncológicos, la finalidad de los ensayos clínicos iniciales es evaluar la seguridad y la actividad biológica del fármaco, como la reducción del tumor. Los estudios de eficacia en fases posteriores suelen evaluar si un fármaco proporciona un beneficio clínico, como la prolongación de la supervivencia o la mejora de los síntomas.

En 1988, el Consejo Internacional para la Armonización de los Requisitos Técnicos de los Productos Farmacéuticos de Uso Humano publicó las "Directrices Estadísticas para Ensayos Clínicos" (ICH E9), en las que se proponía la recomendación general de fijar en uno el criterio de valoración primario de los ensayos clínicos [1]. En 2007, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) publicó sus primeras directrices de criterios de valoración de ensayos clínicos de fármacos antitumorales, y revisó las directrices en 2018. En 2012, la antigua Administración Estatal de Alimentos y Medicamentos de China también publicó los "Principios técnicos rectores para los criterios de valoración de ensayos clínicos de fármacos antitumorales", que proporcionaban recomendaciones sobre el tipo, la comparación y el análisis estadístico de los principales criterios de valoración de la eficacia de los ensayos clínicos de fármacos antitumorales con el fin de respaldar el lanzamiento de nuevos fármacos [ 2-4].

En vista del diseño de múltiples criterios de valoración y los problemas de multiplicidad resultantes, la Agencia Europea de Medicamentos, la FDA y la Administración de Productos Médicos de China han publicado sucesivamente varios documentos de orientación para elaborar sistemáticamente escenarios de problemas de multiplicidad comunes, estrategias de ajuste de multiplicidad y procedimientos en ensayos clínicos. Métodos analíticos, etc. [5-6]. En 2019, en respuesta a los eventos concomitantes comunes en los ensayos clínicos, el Comité Directivo de la ICH emitió ICH E9 (R1) para aclarar cuestiones como la definición de objetivos estimados, incluido el criterio de valoración primario, y sus métodos de análisis de sensibilidad. Esta serie de directrices tiene un importante significado orientativo para el diseño y el análisis estadístico de los criterios de valoración primarios de los fármacos oncológicos.

Los "Principios técnicos rectores de los criterios de valoración de los ensayos clínicos con fármacos antitumorales" publicados por China establecen que los criterios de valoración de los ensayos clínicos incluyen la supervivencia global (SG), los criterios de valoración basados en la medición del tumor, como la supervivencia libre de enfermedad (SLE), la RRO, la respuesta completa (RC), el tiempo hasta la progresión (TTP), la supervivencia libre de progresión (SLP) y los criterios de valoración basados en la evaluación de los síntomas. En la tabla siguiente se muestra una comparación de los criterios de valoración de ensayos clínicos importantes utilizados en la aprobación de medicamentos contra el cáncer.

En los ensayos clínicos de fármacos antitumorales, el diseño científico de los criterios de valoración primarios y secundarios es muy importante. Se utilizan para evaluar la seguridad y eficacia de los fármacos y proporcionar datos objetivos que respalden la aprobación y el uso de los mismos. En general, los siguientes son los principios de diseño científico de los criterios de valoración primarios y secundarios en los ensayos clínicos:

Criterio de valoración primario: El criterio de valoración primario suele ser el más crítico para evaluar la eficacia. Por ejemplo, los ensayos clínicos pueden utilizar la supervivencia del paciente como criterio de valoración primario para evaluar si un fármaco puede prolongar la supervivencia del paciente. La selección del criterio de valoración primario debe tener las siguientes características: ser relevante para el tratamiento farmacológico, ser clínicamente importante, medible y tener un resultado claro.

Criterios de valoración secundarios: Los criterios secundarios de valoración se utilizan para proporcionar información adicional que permita evaluar de forma más completa la eficacia y seguridad del fármaco. Los criterios secundarios de valoración pueden incluir la supervivencia, el retraso en la progresión de la enfermedad, la tasa de respuesta clínica, etc. La selección de los criterios de valoración secundarios debe estar relacionada con el criterio de valoración primario y también debe tener en cuenta que algunos criterios de valoración secundarios pueden ser fácilmente malinterpretados o inciertos.

Diseño estadístico: El diseño adecuado de los métodos estadísticos es fundamental para garantizar la fiabilidad y validez de los ensayos clínicos. El tamaño y la agrupación de las muestras del ensayo, los procedimientos de aleatorización, el diseño doble ciego, etc., deben diseñarse de acuerdo con principios científicos para garantizar la credibilidad y la generalizabilidad de los resultados.

Medición de los criterios de valoración: Los criterios de valoración primarios y secundarios suelen requerir procedimientos de medición rigurosos para garantizar la exactitud y coherencia de los datos. Los métodos de medición deben ser fiables y válidos y deben someterse a procedimientos predeterminados y estandarizados.

El objetivo principal del diseño científico es garantizar que los resultados de los ensayos clínicos sean fiables, válidos y clínicamente significativos. Para ello es necesario tener plenamente en cuenta el mecanismo de acción del fármaco, la farmacocinética, las características de la enfermedad y otros factores durante la fase de diseño, y sopesarlos en combinación con la experiencia en la práctica clínica y los principios éticos. El proceso de diseño suele requerir una combinación de conocimientos multidisciplinares y experiencia clínica para garantizar resultados científicos e interpretables.

Referencias

[1]Stat Med, 2001, 20(17-18):2549-2560.

[2]JAMA Oncol, 2018, 4(6):849-856.

[3]Am J Cancer Res, 2021, 11(4):1121-1131.

[4]Lancet Oncol, 2015, 16(1):e32-e42.

[5]N Engl J Med, 2018, 378(22):2115-2122.

[6]Stat Med, 2014, 33(4):693-713.