Resumen de las actualizaciones sobre las indicaciones de los inhibidores de PARP en el cáncer de ovario

Resumen de las actualizaciones sobre las indicaciones de los inhibidores de PARP en el cáncer de ovario

Prefacio

La poliadenosina difosfato ribosa polimerasa (PARP) desempeña un papel clave en el proceso de escisión y reparación de la base monocatenaria del ADN. En las células tumorales deficientes en la reparación de la recombinación homóloga (HRD), el ADN de doble cadena no se puede reparar, y los inhibidores de PARP bloquean la reparación de la cadena simple, lo que produce un efecto "letal sintético" que conduce a la muerte de las células tumorales [1]. Algunas indicaciones de los inhibidores de PARP requieren biomarcadores como las mutaciones del gen BRCA1/2 o el estado HRD como diagnósticos complementarios, y algunas indicaciones son eficaces para toda la población. Las indicaciones de los inhibidores de PARP han ido cambiando en los últimos años, y este artículo intenta resumir algunas de las actualizaciones.

Terapia de mantenimiento de primera línea para el cáncer de ovario

La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó la monoterapia con olaparib, la monoterapia con niraparib y la combinación de olaparib con bevacizumab para las indicaciones de terapia de mantenimiento de primera línea el 19 de diciembre de 2018, el 29 de abril de 2020 y el 8 de mayo de 2020, respectivamente. El biomarcador de olaparib en monoterapia para la terapia de mantenimiento es la presencia de mutaciones germinales o somáticas del gen BRCA1/2 (g/sBRCAm), y olaparib en combinación con bevacizumab está indicado para la HRD[2]. Según los datos del estudio PRIMA (NCT02655016), niraparib demostró ser beneficioso en la población general sin necesidad de diagnósticos simultáneos durante el tratamiento de mantenimiento. Sin embargo, el beneficio en la población HRD fue superior al de la población competente en recombinación homóloga (HRP), particularmente entre aquellas con mutaciones BRCA[3]. La Administración Nacional de Productos Médicos (NMPA) de China también aprobó estas tres indicaciones de terapia de mantenimiento de primera línea, con olaparib en monoterapia y niraparib en monoterapia incluidos en la cobertura del seguro médico[4].

En la primera edición de 2023 de las directrices de la National Comprehensive Cancer Network (NCCN) para el cáncer de ovario, el cáncer de trompas de Falopio y el cáncer peritoneal, se añadieron indicaciones para la terapia de mantenimiento de primera línea con lucaparib (recomendación 2A)[5]. El estudio ATHENA (NCT03522246) evaluó la eficacia de la terapia de mantenimiento de primera línea con lucaparib, con 427 y 111 pacientes aleatorizados a los grupos de lucaparib y placebo, respectivamente. Entre ellos, había 185 y 49 pacientes con ERH. La mediana de supervivencia libre de progresión (SLPm) para la población por intención de tratar (ITT) fue de 20,2 meses frente a 9,2 meses (HR=0,52, P＜0,0001). Sin embargo, hubo diferencias significativas en el beneficio entre las pacientes BRCAm, HRD y HRP[6]. La monoterapia con lucaparib para el tratamiento de mantenimiento de primera línea mostró eficacia en la población general, con significación estadística en comparación con el placebo, pero esta indicación aún no ha recibido la aprobación de la FDA[2]. Las directrices de 2023 de la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO) mencionaron este estudio sin hacer ninguna recomendación, y la Agencia Europea del Medicamento (EMA) no ha aprobado esta indicación[7-8].

Criterio de valoración primario del estudio ATHENA[6]

Terapia de mantenimiento para el cáncer de ovario recurrente

La terapia de mantenimiento para el cáncer de ovario recurrente sensible al platino (RSP) comprende una categoría diversa de indicaciones. La FDA aprobó sucesivamente la monoterapia con niraparib el 27 de marzo de 2017, la monoterapia con olaparib el 17 de agosto de 2017 y la monoterapia con lucaparib el 16 de abril de 2018, para la terapia de mantenimiento del cáncer de ovario PSR[2]. Según los datos del criterio de valoración clave supervivencia libre de progresión (SLP) en estudios como NOVA (NCT01847274), Study19 (NCT00753545) y ARIEL3 (NCT01968213), la monoterapia con inhibidores de PARP es eficaz para la población global con cáncer de ovario PSR. En consecuencia, las indicaciones iniciales no requieren biomarcadores como diagnósticos de acompañamiento. Sin embargo, los resultados de estos estudios también indican que la población HRD se beneficia más que la población HRP, observándose el mayor beneficio en pacientes con mutaciones BRCA dentro de la población HRD[9-12].

Desde el 1 de octubre de 2020, en la cohorte gBRCA de tipo salvaje (gBRCA wt), niraparib comparado con placebo mostró una reducción de la mediana de la supervivencia global (SGM) de 5,4 meses (31,1 meses frente a 36,5 meses, HR=1,1); de forma similar, las pacientes no gBRCAm/HRD positivas también mostraron una tendencia de deterioro de la SGM (37,3 meses frente a 41,4 meses, HR=1,32). A la luz de estos resultados, las directrices de tratamiento del cáncer de ovario con inhibidores de PARP de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO) se actualizaron rápidamente, estableciendo que para las pacientes no gBRCAm, el tratamiento de mantenimiento con niraparib debe sopesar los posibles beneficios de la SLP frente al posible acortamiento de la SG (Tipo: basado en la evidencia, beneficio neto; calidad de la evidencia: baja; fuerza de la recomendación: moderada)[13]. El 11 de noviembre de 2022, GSK anunció la retirada de la indicación de terapia de mantenimiento para niraparib en pacientes BRCA wt PSR, manteniendo la indicación para pacientes gBRCAm PSR. Esta decisión se reflejó en la actualización de la etiqueta de la FDA el 8 de diciembre de 2022[2]. Los resultados finales tras un seguimiento de 7 años y 7 meses mostraron una mOS de 40,9 meses para la cohorte gBRCAm en el grupo niraparib, frente a 38,1 meses en el grupo placebo (HR=0,85); para la cohorte no gBRCAm, la mOS fue de 31,0 frente a 34,8 meses (HR=1,06)[14].

En el Congreso Virtual de la ESMO de 2022, se presentaron los datos de supervivencia global (SG) a medio plazo del estudio nacional de fase III NORA (NCT03705156). Se trata del primer estudio prospectivo de fase III realizado en China en el que se investigan los inhibidores de PARP para el tratamiento de mantenimiento de pacientes con RSP y el primer y único estudio realizado actualmente en todo el mundo que confirma los beneficios para la SG en la población general con el tratamiento de mantenimiento de la RSP mediante un inhibidor de PARP. En la población por intención de tratar (ITT), el grupo de niraparib mostró una SGm de 46,3 meses, ampliándose 12 meses en comparación con el grupo placebo tras la corrección por deleción cruzada. En la cohorte gBRCAm, la mOS del grupo de niraparib no alcanzó, con una mOS del grupo placebo de 47,61 meses. En la cohorte no gBRCAm, la mOS del grupo de niraparib fue de 43,1 meses, extendiéndose 10,5 meses en comparación con el grupo placebo tras la eliminación cruzada[15]. La versión 2023 de las directrices de la ESMO cita este estudio, pero no considera que los resultados sean decisivos[7]. Dado que la Agencia Europea del Medicamento (EMA) no ha revocado la indicación para pacientes no BRCAm, niraparib puede seguir utilizándose para la población general con RSP, independientemente del estado de mutación BRCA[7-8]. La EMA tampoco ha revocado la indicación para pacientes no BRCAm.

Datos provisionales del estudio NORA[15]

Los resultados del estudio ARIEL3, presentados en la Reunión Anual de la Sociedad Internacional de Cáncer Ginecológico (IGCS) de 2022, indican que lucaparib no demostró un beneficio en la supervivencia global (SG) en comparación con placebo, tanto en la población por intención de tratar (ITT) como en el subgrupo con RPH positivo. En diciembre de 2022, CLOVIS ONCOLOGY INC solicitó la protección por quiebra en los Estados Unidos y retiró la indicación de terapia de mantenimiento para lucaparib en pacientes BRCA wt PSR mientras que mantuvo la indicación para pacientes BRCAm PSR[2]. Durante un periodo de seguimiento de 8,2 años, la mOS en la población ITT fue de 36,0 meses frente a 43,2 meses[14]. En los pacientes con mutaciones en tBRCA, la mOS en el grupo de lucaparib fue de 45,9 meses, frente a 47,8 meses en el grupo placebo, con un HR de 0,83[2]. Dado que la Agencia Europea del Medicamento (EMA) no ha revocado la indicación para pacientes no BRCAm, las directrices de la ESMO siguen recomendando el uso de lucaparib para la población general con RSP, independientemente del estado de mutación BRCA[7-8].

La aprobación inicial de olaparib para la terapia de mantenimiento en el cáncer de ovario RSP se basó en dos estudios, SOLO2 (NCT01874353) y Study19. El estudio SOLO2 incluyó sólo pacientes gBRCAm, mientras que el Estudio19 incluyó aproximadamente la mitad (136/265) de pacientes BRCAm[16-17]. En el estudio SOLO2, el grupo olaparib mostró un beneficio mOS significativo en comparación con el grupo placebo, con 51,7 meses frente a 38,8 meses (HR=0,74, p=0,0537)[16]. En el estudio Study19, la mOS para las pacientes BRCAm fue de 34,9 meses frente a 30,2 meses (HR=0,62, p=0,02), mientras que la mOS para las pacientes BRCA wt fue de 24,5 meses frente a 26,6 meses (HR=0,83, p=0,37)[17]. Otro estudio OPINION de un solo brazo (NCT03402841) incluyó a pacientes con RSP no BRCA que habían recibido previamente regímenes con platino en segunda línea o superior. Los datos de SG presentados en el Congreso de la ESMO de 2022 mostraron que las tasas de SG a 30 meses para los pacientes sBRCAm, HRD-positivos incluyendo sBRCAm, HRD-positivos excluyendo sBRCAm y HRD-negativos fueron del 70,4%, 66,7%, 65,5% y 38,9%, respectivamente, con una SGm global de 32,7 meses[18]. Esto es más corto que los datos del estudio SOLO-2 (51,7 meses), lo que sugiere que el estado genético influye en el beneficio de olaparib. El 12 de septiembre de 2023, la FDA revocó la indicación de olaparib en pacientes BRCA wt PSR para terapia de mantenimiento, pero mantuvo la indicación para pacientes BRCAm PSR[2]. Las directrices de la NCCN no se han actualizado, pero han recomendado sistemáticamente olaparib para pacientes BRCAm en las notas[5]. La EMA aprueba olaparib para terapia de mantenimiento en cáncer de ovario RSP sólo para pacientes g/sBRCAm, y las directrices de la ESMO hacen recomendaciones basadas en el ámbito aprobado[7-8]. La NMPA no ha revocado la indicación para pacientes no BRCAm.

Se retira la indicación de Orapali para el tratamiento de mantenimiento en pacientes BRCA wt PSR[2]

Múltiples líneas de tratamiento para el cáncer de ovario recurrente

El tratamiento del cáncer de ovario recurrente con múltiples líneas es la primera indicación de los inhibidores de PARP aprobada por la FDA. Ya el 19 de diciembre de 2014, la FDA aprobó olaparib para el tratamiento de cuarta línea y posteriores del cáncer de ovario avanzado en pacientes con mutaciones gBRCA. Posteriormente, el 19 de diciembre de 2016, se aprobó lucaparib para el tratamiento de tercera línea y posterior de pacientes con mutaciones BRCA, y el 23 de octubre de 2019, se aprobó niraparib para el tratamiento de cuarta línea y posterior de pacientes con DRH positivo. Sin embargo, todas estas aprobaciones se basaron en datos sobre la tasa de respuesta objetiva (ORR) y la duración media de la respuesta (mDOR)[2].

El ensayo controlado aleatorizado (ECA) de fase III ARIEL4 (NCT02855944) evaluó la eficacia de lucaparib en comparación con la quimioterapia en pacientes recurrentes con mutación BRCA que habían recibido previamente quimioterapia de segunda línea o superior. En la población por intención de tratar (ITT), la SGm en el grupo de lucaparib fue de 19,4 meses, mientras que en el grupo de quimioterapia fue de 25,4 meses (HR=1,31, p=0,0507), lo que indica un efecto perjudicial de lucaparib sobre la SG. El 10 de junio de 2022, la FDA revocó la aprobación de lucaparib para el tratamiento de tercera línea y posterior de pacientes con mutación BRCA[13].

El estudio de fase III SOLO3 (NCT02282020) comparó la eficacia de olaparib y la quimioterapia sin platino en pacientes con cáncer de ovario recurrente con mutación gBRCA sensibles al platino que habían recibido al menos quimioterapia de segunda línea basada en platino. A 16 de abril de 2021, la mOS en el grupo de olaparib fue de 34,9 meses, mientras que en el grupo de quimioterapia fue de 32,9 meses (HR=1,07, p=0,71), sin mostrar diferencias significativas en la OS. El análisis de subgrupos reveló un posible detrimento de la supervivencia en pacientes que habían recibido quimioterapia de tercera línea o superior, con una SGm de 29,9 meses en el grupo de olaparib frente a 39,4 meses en el grupo de quimioterapia (HR=1,33). El 26 de agosto de 2022, AstraZeneca decidió retirar selectivamente la indicación de olaparib en el tratamiento de cuarta línea y superior de pacientes con cáncer de ovario avanzado con mutaciones gBRCA[13][19].

Datos del estudio SOLO3[19]

Dada la retirada de las indicaciones para el tratamiento de última línea de lucaparib y olaparib, GSK retiró voluntariamente la indicación de niraparib en el tratamiento de cuarta línea y posterior de pacientes con DRH positivo el 14 de septiembre de 2022[13].

Aunque la FDA revocó las indicaciones de tratamiento de última línea para los tres inhibidores de PARP mencionados anteriormente, las directrices de la NCCN siguen manteniendo las recomendaciones para estas tres terapias, aunque con un nivel inferior (categoría 3), incluso inferior al nivel recomendado para terapias no aprobadas como niraparib en combinación con bevacizumab o pamiparib en monoterapia (categoría 2B)[5]. La EMA solo aprobó lucaparib para el tratamiento de tercera línea y posterior de pacientes con mutación BRCA y revocó esta indicación el 12 de agosto de 2022[8].

Otros inhibidores de PARP

El fluzoparib y el pamiparib, de producción nacional, no han tenido actualizaciones recientes de sus indicaciones. El fluzoparib está aprobado para la terapia de mantenimiento en el cáncer de ovario PSR, y ambos inhibidores para el tratamiento de tercera línea y posteriores han entrado en la cobertura del seguro médico, con mutaciones gBRCAm como requisito de biomarcador para ambas terapias de última línea[4]. Hengrui Medicine solicitó la indicación de terapia de mantenimiento de primera línea al NMPA el 23 de agosto de 2023[20].

El inhibidor de PARP veliparib, mencionado con frecuencia en las directrices de la NCCN y la ESMO, se evaluó en el estudio VELIA (NCT02470585). El estudio evaluó la eficacia de veliparib en combinación con carboplatino/paclitaxel para quimioterapia de primera línea y monoterapia posterior para terapia de mantenimiento de primera línea, con un total de 1140 pacientes incluidas en los grupos aleatorizados. En la cohorte BRCAm, la mediana de supervivencia libre de progresión (SLPm) fue de 34,7 meses frente a 22 meses (HR=0,44, p＜0,001), en la cohorte HRD fue de 31,9 meses frente a 20,5 meses (HR=0,57, p＜0,001), y en la cohorte ITT fue de 23,5 meses frente a 17,3 meses (HR=0,68, p＜0,001). Los datos de supervivencia global (SG) son aún inmaduros[21]. Por el momento, veliparib aún no ha recibido la aprobación de la FDA ni de la EMA.

Resumen

En la tabla siguiente se resumen las indicaciones de los inhibidores de PARP en el cáncer de ovario hasta la fecha.：

SpaceGen ofrece pruebas de mutación del gen BRCA1/2, pruebas de mutación del gen 12 del cáncer de ovario, pruebas del gen 70 del cáncer de ovario + MSI y pruebas de deficiencia de reparación de recombinación homóloga (HRD) y otros proyectos para atender a pacientes con cáncer de ovario con diferentes necesidades, lo que sugiere la eficacia de los inhibidores de PARP.

Referencias

[1] Guía de aplicación clínica de los inhibidores de PARP en el cáncer de ovario

[2] Base de datos del sitio web oficial de la FDA

[3] N Engl J Med. 2019 Dic 19;381(25):2391-2402.

[4] Catálogo de medicamentos del seguro médico básico nacional, el seguro de accidentes de trabajo y el seguro de maternidad (2022)

[5] Guías de diagnóstico y tratamiento de cáncer de ovario, cáncer de trompas de Falopio y cáncer primario de peritoneo 2023 v2 de la NCCN

[6] J Clin Oncol. 2022 Dic 1;40(34):3952-3964.

[7] Ann Oncol. 2023 Oct;34(10):833-848.

[8] Base de datos del sitio web oficial de la EMA

[9] N Engl J Med. 2016 Dic 1;375(22):2154-2164.

[10] Lancet Oncol. 2014 Jul;15(8):852-61.

[11] Lancet Oncol. 2016 Nov;17(11):1579-1589.

[12] Lancet. 2017 Oct 28;390(10106):1949-1961.

[13] J Clin Oncol. 2022 nov 20;40(33):3878-3881.

[14] Base de datos del sitio web oficial de Clinical Trials

[15] Ann Oncol. 2023;34(1):124-125.

[16] Lancet Oncol. 2021 Mayo;22(5):620-631.

[17] Lancet Oncol. 2016 Nov;17(11):1579-1589.

[18] Anales de Oncología (2022) 33 (suppl_7): S235-S282.

[19] AstraZeneca: Estimado profesional sanitario carta. 2022.

[20] Sitio web oficial del Centro de Evaluación de Medicamentos de la Administración Estatal de Medicamentos

[21] N Engl J Med. 2019 Dic 19;381(25):2403-2415.