Se descubren nuevos objetivos

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Antecedentes

El tratamiento de los tumores sólidos ha entrado en la era de la terapia dirigida y la inmunoterapia, con la continua aprobación de inhibidores de amplio espectro tanto a nivel nacional como internacional. La detección de marcadores moleculares que indiquen la eficacia de la terapia dirigida y la inmunoterapia de amplio espectro ha cobrado especial importancia. Con la llegada de la era del tratamiento tumoral de precisión, los métodos convencionales de diagnóstico patológico ya no pueden satisfacer las demandas clínicas. Tanto las directrices como los consensos nacionales e internacionales reconocen el valor de las pruebas moleculares exhaustivas basadas en la secuenciación de nueva generación (NGS) para orientar el tratamiento clínico. El diagnóstico exhaustivo y preciso de los genes tumorales se ha convertido en un requisito previo para el diagnóstico y el tratamiento clínicos.

Tomando como ejemplo el adenocarcinoma de pulmón, las investigaciones indican [1] que aproximadamente dos tercios de los cánceres de pulmón presentan mutaciones identificables en genes controladores. Los pacientes de cáncer de pulmón con mutaciones en genes controladores, si reciben la correspondiente terapia dirigida de precisión, tienen un periodo de supervivencia más largo en comparación con los pacientes sin mutaciones genéticas. Además, los pacientes de cáncer de pulmón con mutaciones en los genes controladores, si reciben la terapia dirigida de precisión correspondiente, en comparación con los que no reciben terapia dirigida, también experimentan un periodo de supervivencia más largo.

Nota: Mediana de supervivencia global (IC del 95%): Conductor carcinogénico + ningún tratamiento dirigido, 2,38 (1,81-2,93); Conductor carcinogénico + tratamiento dirigido, 3,49 (3,02-4,33); Sin conductor carcinogénico, 2,08 (1,84-2,46).

Con el desarrollo de nuevas dianas y nuevos fármacos, en el futuro más pacientes tendrán la oportunidad de elegir nuevas opciones de tratamiento dirigido con mejor eficacia y menos efectos secundarios.

KRAS-G12D

En cuanto a la mutación KRAS-G12D, presenta la mayor tasa de mutación en el adenocarcinoma de pulmón (LUAD), el adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) y el cáncer colorrectal (CCR). La mutación KRAS más común en los cánceres humanos es KRAS-G12D, con una frecuencia de mutación de aproximadamente el 33%, y es la mutación alélica KRAS más prevalente en PDAC (46%). Con la introducción de MRTX1133, se ha hecho posible el desarrollo de inhibidores de moléculas pequeñas dirigidos directamente contra KRAS-G12D.

▲Distribución de alelos KRAS en tipos tumorales seleccionados

Clasificación de los inhibidores de KRAS-G12D[2]

La mutación KRAS-G12D, que tiene la mayor proporción en las mutaciones RAS, se encuentra con frecuencia en tumores sólidos malignos. Sin embargo, en la actualidad se carece de inhibidores eficaces. Los inhibidores preclínicos existentes pueden clasificarse en péptidos y no péptidos. Los inhibidores peptídicos se enfrentan a retos como la escasa permeabilidad de la membrana y las propiedades similares a las de los fármacos. Por otro lado, se han logrado avances significativos en el desarrollo de inhibidores de moléculas pequeñas dentro de la categoría no peptídica.

clasificación y características de los inhibidores de KRAS-G12D

NRG1

[3] NRG1 es un ligando que se une a HER3 y se fusiona con frecuencia en el cáncer de pulmón, el cáncer de páncreas y otros tipos de cáncer. También se han encontrado reordenamientos de NRG1 en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas y cáncer de páncreas, que conducen a un aumento de la expresión de NRG1, lo que sugiere un papel carcinogénico de NRG1. Además, las fusiones de NRG1 son frecuentes en el cáncer de riñón, el cáncer de tiroides, el cáncer de vesícula biliar, el cáncer de vejiga, el cáncer de ovario, el cáncer de páncreas, así como en sarcomas y cánceres neuroendocrinos, entre otras neoplasias malignas.

genes de fusión ▲NRG1 asociados descubiertos en tumores de distintos órganos[4]

MCLA-128: En 79 pacientes evaluables, el 70% experimentó una reducción del tumor tras el tratamiento inicial[5].

La FDA ha designado zenocutuzumab (MCLA-128) como terapia innovadora por su potencial uso terapéutico en pacientes con cáncer de páncreas en estadio avanzado no resecable o metastásico positivo para la fusión NRG1 que han experimentado una progresión de la enfermedad tras un tratamiento sistémico previo o carecen de opciones alternativas satisfactorias.

Los datos presentados en la Reunión Anual de ASCO de 2022 revelaron que, en una mediana de seguimiento de 6,3 meses, la tasa de respuesta objetiva (ORR) inducida por zenocutuzumab fue del 34% (IC del 95%, 24%-46%), con hasta un 70% de pacientes que experimentaron una reducción del tumor. En los pacientes con adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC), la TRO fue del 42% (IC del 95%: 20%-67%).

Trop-2

Trop-2 también es un marcador de pronóstico adverso en varios tumores sólidos como el cáncer de mama, el cáncer de ovario, el cáncer de próstata, el carcinoma hepatocelular y el carcinoma oral de células escamosas. En concreto, la sobreexpresión de Trop-2 se asocia significativamente con el pronóstico de los tumores reproductivos y gastrointestinales femeninos.

Trodelvy (sacituzumab govitecan) es el primero y actualmente el único conjugado anticuerpo-fármaco (ADC) contra Trop-2 aprobado que se ha comercializado. Se utiliza para el cáncer de mama triple negativo localmente avanzado o metastásico, y se han comunicado resultados experimentales que comparan Trodelvy con la quimioterapia en monoterapia [6].

El SG se está probando actualmente en varios ensayos clínicos de tumores sólidos：

▲Ensayos clínicos representativos relacionados con la SG[7]

TROPION-Lung08: Estudio de fase III de datopotamab deruxtecan + pembrolizumab como tratamiento de primera línea del CPNM avanzado: La tasa de respuesta objetiva (ORR) de Dato-DXd en combinación con pembrolizumab como tratamiento de primera línea es del 62% (8/13 pacientes), con una tasa de control de la enfermedad del 100%[8].

diseño del estudio ▲TROPION-Lung08

Resumen de los fármacos en investigación relacionados:

HER3

El HER3 es el tercer miembro de la familia HER, tras el EGFR (también conocido como HER1) y el HER2. La sobreexpresión de HER3 sirve como mecanismo de derivación para varias terapias dirigidas, contribuyendo a la resistencia a varios fármacos de tratamiento. Persiste el interés por atacar a HER3, y siguen apareciendo nuevos mecanismos y estrategias de tratamiento dirigidos a HER3, incluidos los conjugados anticuerpo-fármaco (ADC) dirigidos a HER3, que se están estudiando activamente en una amplia gama de investigaciones sobre el cáncer [9].

resumen de la investigación sobre los ADC

Resumen

Además de las dianas emergentes mencionadas, existen muchas otras dianas importantes que pueden utilizarse en el desarrollo de fármacos anticancerígenos de amplio espectro, cada una de las cuales ha logrado diferentes avances en la investigación. Con las continuas actualizaciones y avances en las pruebas de diagnóstico molecular, las opciones de terapias dirigidas pueden llegar a ser más amplias, ofreciendo continuamente oportunidades de tratamiento a los pacientes con cáncer. Se espera que ésta sea una de las direcciones futuras importantes en el tratamiento del cáncer.

Referencias

[1]Kris MG, et al. JAMA. 2014 May 21;311(19):1998-2006.

[2]Estado actual de la investigación de los inhibidores de G12D dirigidos a KRAS

[3]www.oncokb.org/gene/NRG1

[4]Genes Cromosomas Cáncer. 2021;60:474-481

[5]https://www.onclive.com/view/fda-grants-breakthrough-therapy-designation-to-zenocutuzumab-for-nrg1-pancreatic-cancer

[6]Sitio web oficial de la FDA

[7]doi.org/10.1016/j.bbcan.2023.188902

[8]Futuro Oncol. (2023) 19(21), 1461-1472

[9]Clin Cancer Res 2021;27:3528-39

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